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Génétique du diabète sucré de type 1

Chacun des patients atteints de diabète de type 1 se demandait probablement: «Pourquoi suis-je tombé malade? Comment suis-je tombé malade? "

À l'heure actuelle, il n'y a pas de réponse claire concernant le mécanisme de développement du diabète sucré de type 1 et de type 2. Le diabète est une maladie qui n'est pas héritée par un schéma simple « des parents - aux enfants », ou la présence d'une personne dans la famille du diabète conduirait au fait que dans le XXI siècle, presque toute la population du monde aurait eu la maladie.

Néanmoins, il est clair que certaines personnes naissent plus prédisposées au diabète de type 1 que d'autres. Quelle est la raison de cela? Essayons de le découvrir.

Le diabète sucré de type 1 a différentes causes de développement. Il ne peut pas être attrapé comme un rhume ou tomber malade, consommant beaucoup de sucre, sucré.

Quelle est la base du développement du diabète de type 1?

1. Facteurs génétiques (hérités).

Nous sommes tous pareils ou semblables aux parents, aux grands-parents. Cela se produit en liaison avec le transfert d'une partie de l'information génétique de la mère et du père. Cela détermine notre apparence, la propension à une maladie, la résistance aux autres. Ainsi, si l'on considère le diabète de type 1 et la génétique, il ne fait aucun doute que les personnes prédisposées ou ayant déjà développé un diabète de type 1 ont leurs propres particularités dans la structure des gènes. En règle générale, parmi ce groupe de personnes, les mêmes types de cellules sont les plus susceptibles d'apparaître, ce qui, très probablement, crée un contexte prédisposant au développement du diabète sucré.

En eux-mêmes, ces gènes (une unité héréditaire structurelle) ne peuvent pas provoquer le développement du diabète de type 1. Cela a été prouvé par l'étude de jumeaux identiques, qui possédaient la même information génétique. Si un enfant a développé un diabète de type 1, la fréquence de survenue dans un autre était de 3 sur 4. En d'autres termes, la probabilité de tomber malade avec le second est extrêmement élevée, mais pas de 100%. Ainsi, pour traiter le diabète de type 1 dès que la maladie héréditaire est impossible.

2. Autoanticorps

Les autoanticorps constituent la deuxième cause de développement du diabète de type 1. Le système immunitaire nous aide à nous protéger contre de nombreux facteurs externes, tels que les bactéries, les virus, les agents cancérigènes, qui peuvent nuire à notre santé. En réponse à de tels facteurs, le système immunitaire libère des anticorps (c'est une substance capable de détruire un agent étranger).

Il y a des situations où notre système immunitaire échoue et commence donc à reconnaître nos organes comme un agent étranger et à sécréter des anticorps destinés à leur destruction (auto-anticorps), ce qui cause des dommages à nos organes, suivis du développement de leur insuffisance. C'est ce qui se passe avec le diabète de type 1.

Notre propre système immunitaire, à savoir les anticorps, endommage les cellules pancréatiques des cellules qui synthétisent et sécrètent de l'insuline. Ainsi, l'insuffisance complète (absolue) de l'insuline se développe, nécessitant une insulinothérapie immédiate.

Inspecter les personnes à haut risque de développer un diabète de type 1 pour la présence d'auto-anticorps est possible, mais, en règle générale, il est tout à fait une procédure coûteuse, dans laquelle il n'y a aucune garantie à 100% la détection d'anticorps dans le sang, et donc cette méthode d'examen est utilisé pour une plus grande mesure à des fins scientifiques. Même s'il y a des anticorps dans le sang, cela ne sera d'aucune utilité pour une personne, car jusqu'à présent, aucune méthode ne peut protéger contre le développement du diabète de type 1.

3. Facteurs environnementaux

Les facteurs environnementaux, y compris les aliments consommés par nous, le stress, les infections, etc. En règle générale, de tels facteurs dans la diabétologie actuelle sont considérés comme des éléments provocateurs (déclencheurs).

Ainsi, on peut conclure que seulement lorsqu'une combinaison simultanée d'une prédisposition génétique, la présence d'auto-anticorps dans le sang endommager les cellules du pancréas, provoquant des facteurs environnementaux une personne développe un diabète sucré de type 1.

Qu'est-ce qui est important à comprendre si la famille a des personnes atteintes de diabète de type 1?

Si vous avez des membres de votre famille (soeur, frère, parents), ceux qui ont le diabète de type 1, vous devez savoir que vous avez une prédisposition à la maladie. Cependant, cela ne signifie pas que vous allez le développer. Parallèlement, à ce stade du développement de la science, nous ne savons pas comment prévenir le développement du diabète de type 1 chez les personnes à risque.

Je suis malade avec le diabète de type 1, donc mes enfants auront également un diabète de type 1?

Le diabète de type 1 se rencontre chez 3 personnes sur 1000, il est 10 fois moins probable que le diabète de type 2. Parfois, il est possible d'identifier les personnes présentant un risque accru de développer un diabète de type 1. En règle générale, la recherche génétique est actuellement utilisée uniquement dans des projets de recherche. La plupart des experts s'accordent à dire qu'en présence de diabète de type 1 chez le père, Le risque de tomber malade chez un enfant est de 5-10%. Pour une raison inexpliquée, le risque de développer un diabète de type 1 chez un enfant né de les mères, souffrant de diabète est seulement 2-3%. Si y les deux parents il y a un diabète de type 1, la fréquence sera beaucoup plus élevée (jusqu'à 30%).

Le diabète sucré de type 1 est une maladie non héréditaire, bien que chez les enfants il existe un risque de développer un diabète, cette maladie ne se produit pas du tout et pas toujours. La raison du désespoir n'est pas!

Génétique du diabète sucré de type 1

L'article présente une analyse des données de la littérature sur la recherche moderne dans le domaine de la prédisposition génétique au diabète sucré. On a tenté de généraliser les données obtenues au cours des dernières années en une seule hypothèse tenant compte des facteurs génétiques, immunologiques et externes influant sur le développement du diabète de type 1.

Mots clés: diabète de type I, lymphocytes T autoréactifs, molécules du CMH, antigènes HLA.

Génétique du diabète de type I

Ryzhkov P. A., Ryzhkova N. S., Konovalova R. V.

Analyse des données littéraires sur la recherche moderne dans le domaine de la prédisposition génétique au diabète. Les données obtenues au cours des dernières années, le patient a été diagnostiqué avec le diabète.

Mots-clés: diabète de type I, lymphocytes T autoréactifs, molécules du CMH, antigènes HLA.

Introduction

À ce jour, le diabète sucré est le premier en termes de prévalence parmi les maladies endocriniennes. Dans le monde, il y a environ 135 Mill. Les patients diabétiques et leur nombre augmente chaque année de 5-7% [2]. En général, à partir de 2010, le nombre de patients atteints de diabète sur notre planète était de 285 millions. Les gens, et d'ici 2030 devrait doubler. [33] Dans différents pays et régions, la prévalence du diabète varie considérablement. On sait que l'incidence du diabète de type 1 augmente du sud au nord et de l'est à l'ouest. Une incidence élevée observée dans les pays nordiques (Finlande, Suède, Danemark), et la plupart du diabète est rare dans les pays de l'Est (Corée, Japon). En Russie, le nombre de patients atteints de diabète sucré de 2010 a été un peu plus de 3 millions de personnes et est prévue au cours des deux prochaines décennies seront enregistrés 5,81 millions de patients, avec le même nombre de patients ne seront pas identifiés. [6] Le diabète sucré concerne les maladies multifactorielles, son développement en raison d'une combinaison de prédisposition génétique et l'influence des facteurs environnementaux. T. k. A récemment accumulé une grande quantité de données sur l'influence des facteurs génétiques sur le développement du diabète, convient de les résumer et de présenter toute l'image, la date actuelle dans le domaine de la génétique du diabète. Il existe des formes de diabète sucré génétiquement (héréditairement) conditionnées et non génétiquement déterminées. Le diabète sucré génétiquement déterminé est hétérogène. Compte tenu de la pathogenèse de l'insuline peut être isolé de manière conventionnelle (type I) et non dépendant de l'insuline (Type II) du diabète. Cet article est consacré au premier type de diabète.

Diabète sucré de type I

Le diabète de type I est une maladie auto-immune pour laquelle les caractéristiques des signes cliniques suivants: un haut degré d'hyperglycémie et une acidocétose, le diabète présence d'hypoglycémie décompensée, une carence en insuline développement rapide (dans les 1-2 semaines) après l'apparition de la maladie. carence en insuline dans le diabète de type 1 a provoqué la destruction presque complète des cellules bêta du pancréas responsables de la synthèse de l'insuline chez l'homme. En dépit de la grande quantité de recherches dans ce domaine, reste encore peu clair mécanisme de développement du diabète de type 1. On croit que le facteur déclencheur dans le développement du type de diabète de type 1 est endommagé les cellules ß du pancréas d'action d'un ou plusieurs facteurs environnementaux (fig. 1). De tels facteurs incluent certains virus, substances toxiques, produits fumés, stress. Cette hypothèse est confirmée la présence d'auto-anticorps contre les antigènes des îlots pancréatiques, qui, selon la plupart des chercheurs, sont des preuves des processus auto-immunes dans le corps et ne sont pas directement impliqués dans les mécanismes de dégradation des cellules bêta. De plus, il y a une diminution naturelle du nombre d'auto-anticorps que l'allongement de la période allant du début du développement du diabète de type I. Si dans les premiers mois du début des anticorps de la maladie sont détectés dans 70-90% des patients, puis après 1-2 ans à compter de l'apparition de la maladie - seulement 20%, les auto-anticorps sont détectés et avant la manifestation clinique du diabète de type 1 et chez les patients avec la famille, avec le plus souvent pour les parents avec des systèmes HLA identiques [22]. Autoanticorps îlots pancréatiques sont la classe d'immunoglobuline G. Il convient de noter que dans le diabète de type anticorps I de la classe IgM ou IgA ne sont pas trouvés même dans les cas de maladie aiguë d'apparition. À la suite de la destruction des cellules β, des antigènes sont libérés qui déclenchent un processus auto-immun. Sur le rôle de ces activation des lymphocytes T autoréactifs revendication Plusieurs auto-antigènes: préproinsuline (PPI), glutamate décarboxylase (GAD), l'antigène-2 associée insulinome (I-A2) et le transporteur zinc (ZnT8) [30, 32].

Figure 1 - Modèle présomptif de développement du diabète de type 1 en ce qui concerne les facteurs génétiques et externes

Après que les cellules de ß-blessures sur leurs surfaces commencent à exprimer des molécules HLA de classe 2 ne normalement prévus sur la surface des cellules non immunitaires. L'expression des cellules non immunes HLA de classe 2 antigènes à l'antigène transforme le dernier et expose une grave menace pour leur existence. La raison de l'expression aberrante des protéines du CMH de classe 2 par les cellules somatiques n'est pas entièrement comprise. Cependant, il est démontré que après une exposition prolongée in vitro les cellules ß avec une telle expression γ-interféron possible. Application de l'iode dans les zones endémiques, il est accompagné d'une expression classe 2 similaire sur les protéines du CMH de thyrocytes, ce qui conduit à un nombre accru de patients atteints de thyroïdite auto-immune dans ces domaines. Ce fait prouve également le rôle des facteurs environnementaux dans l'apparition d'une expression aberrante des protéines du CMH de classe 2 sur les cellules β. Compte tenu des faits ci-dessus, on peut supposer que le polymorphisme allélique particulière de gènes HLA-spécifiques chez des individus affecte les cellules ß pour exprimer des protéines du CMH de classe 2 et, par conséquent, une prédisposition au diabète sucré de type 1.

De plus, on a trouvé relativement récemment que les cellules ß productrices d’insuline expriment à leur surface des protéines de classe 1 du CMH qui présentent des peptides à des lymphocytes T CD8 + cytotoxiques [34].

Le rôle des lymphocytes T dans la pathogenèse du CD1

D'autre part, le polymorphisme du gène du système HLA détermine la sélection de lymphocytes T dans le thymus au cours de la maturation. En présence du système HLA de allèles spécifiques, apparemment, il n'y a pas d'élimination de lymphocytes T qui portent sur leurs récepteurs de surface dans autoantigène (-am) des cellules ß pancréatiques, tandis que dans un organisme sain de telles cellules T sont détruits lors de l'étape de maturation. Ainsi, la présence d'une prédisposition au diabète de type 1 en une quantité de sang circulant lymphocytes T autoréactifs, qui sont activés à un certain niveau de l'auto-antigène (s) dans le sang. Le niveau de l'auto-antigène (s) augmente à une valeur de seuil ou par destruction directe des cellules ß (Chem. Substances, virus) ou la présence d'agents viraux dans le sang, dont les antigènes réaction croisée avec des antigènes de cellules ß pancréatiques.

Il convient de noter que les cellules régulatrices T (Treg) participent directement à la régulation de l'activité des lymphocytes T autoréactifs, assurant ainsi le maintien de l'homéostasie et de l'autotolérance [16, 29]. C'est-à-dire que les cellules Treg ont pour fonction de protéger le corps contre les maladies auto-immunes [7]. Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) participent activement au maintien de l'autotolérance, de l'homéostasie immunitaire et de l'immunité antitumorale. On croit qu'ils jouent un rôle important dans la progression du cancer. Leur nombre est en corrélation avec le statut plus agressif de la maladie et permet de prévoir le moment du traitement. En outre, la perturbation de la régulation de la fonction ou de la fréquence des cellules Tregs peut entraîner diverses maladies auto-immunes, notamment le diabète de type 1.

cellules Treg sont une sous-population de lymphocytes T exprimant leurs récepteurs de surface pour l'interleukine 2 (m. E. Ils sont CD25 +) [28]. Cependant, CD25 ne soit pas exclusivement marqueur spécifique des cellules Treg parce que son expression à la surface des lymphocytes T effecteurs se produit après l'activation [25]. Le marqueur principal de lymphocytes T régulateurs est exprimé sur la surface des cellules facteur de transcription de FoxP3 intracellulaires, également connu sous IPEX ou Xpid [9, 14, 26]. C'est le facteur régulateur le plus important responsable du développement et du fonctionnement des cellules régulatrices. De plus, l'IL-2 exogène et son récepteur jouent un rôle clé dans la survie des cellules Treg à la périphérie [27].

Il existe également l'hypothèse que le processus auto-immun est déclenché non pas par la destruction des cellules β, mais par leur régénération due à une telle destruction [1].

Prédisposition génétique au diabète sucré

Ainsi, la principale contribution à la prédisposition génétique au diabète sucré de type 1 gènes introduits système HLA, à savoir, les gènes codant pour les molécules de classe 2 homme du CMH. À l'heure actuelle, il n'y a pas plus de 50 régions du HLA, qui affectent de manière significative le risque de développer un diabète sucré de type 1. Un grand nombre de ces régions contiennent des gènes candidats intéressants, mais jusque-là inconnues. Les zones génétiques associées au développement du diabète de type 1 sont communément appelées loci IDDM. En outre des gènes du système HLA (locus IDDM1), une association significative avec le diabète de type 1 ont région du gène de l'insuline 11p15 (locus IDDM2), 11q (locus IDDM4), 6q et peut-être la région sur le chromosome 18. gènes candidats possibles dans les zones de connexion comprennent (GAD1 et GAD2, qui codent pour la glutamate décarboxylase d'enzyme; SOD2, qui code pour la superoxyde dismutase, et le locus du groupe sanguin Kidd), sont susceptibles de jouer un rôle important [8].

D'autres loci important associé aux locus 10p15, IFIH1 (également connu sous le nom MDA5) sur 2q24 et récemment CLEC16A ouvert diabète de type 1 sont gène PTPN22 sur 1p13, CTLA4 sur 2q31, α des récepteurs de l'interleukine-2 (CD25, codé IL2RA) (KIAA0350) sur 16p13, PTPN2 sur 18p11 et CYP27B1 sur 12q13 [31].

Le gène PTPN22 code pour une protéine lymphoïde tyrosine phosphatase appelée également LYP. PTPN22 est directement lié à l'activation des cellules T. Le LYP supprime le signal du récepteur des cellules T (TCR) [13]. Ce gène peut être utilisé comme cible pour la régulation de la fonction des cellules T, car il joue un rôle d'inhibition de la signalisation du TCR.

Le gène CTLA4 code pour des co-récepteurs à la surface des cellules de lymphocytes T. Il est également un bon candidat pour influencer le développement de CD1, car il affecte négativement l'activation des cellules T [21].

Le gène du récepteur de l'interleukine 2α (IL2RA) se compose de huit exons et code la chaîne α du complexe récepteur de l'IL-2 (également appelé CD25). IL2RA joue un rôle important dans la régulation de l'immunité. L'IL2RA est exprimée sur les cellules T régulatrices, ce qui, comme mentionné ci-dessus, est important pour leur fonctionnement et, en conséquence, pour supprimer la réponse immunitaire des cellules T et les maladies auto-immunes. Cette fonction du gène IL2RA indique son rôle potentiel dans la pathogenèse du CD1, impliquant probablement des cellules T régulatrices [20].

Le gène CYP27B1 code pour la vitamine D 1α-hydroxylase. En raison de la fonction importante de la vitamine D dans la régulation de l’immunité, elle est considérée comme un gène candidat. Elina Hypponen et ses collègues ont constaté que le gène CYP27B1 est associé au CD1. Le gène comprend probablement le mécanisme d’effet sur la transcription. À la suite de ces recherches, il a été montré que la vitamine D pouvait en quelque sorte supprimer les réactions auto-immunes, orientées vers les cellules β du pancréas. Les données épidémiologiques montrent que des suppléments de vitamine D peuvent interférer avec le développement de CD1 [15].

Gene CLEC16A (anciennement KIAA0350), qui expriment presque exclusivement dans les cellules immunitaires et code pour un domaine de lectine de type de séquence de la protéine C. Ekspessiruetsya dans les lymphocytes, comme des APC spécialisées (cellules présentant l'antigène). Particulièrement intéressant dans ce type de lectines C, sont connus pour jouer un rôle fonctionnel important dans l'absorption de l'antigène et la présentation des cellules β [11].

L'analyse génétique d'un modèle de diabète insulinodépendant associé au complexe majeur d'histocompatibilité chez la souris a montré que le développement de la maladie joue un rôle majeur dans la grande interaction complexe d'histocompatibilité avec 10 autres locus de susceptibilité à différents endroits du génome [23].

On pense que le système HLA est un déterminant génétique qui détermine la prédisposition des cellules ß pancréatiques aux antigènes viraux ou reflète le degré d'immunité antivirale. Il a été constaté qu'avec le diabète sucré insulino-dépendant, les antigènes B8, Bwl5, B18, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4 sont souvent trouvés. Il est démontré que la présence d'antigènes B8 ou B15 HLA chez les patients augmente le risque d'incidence du diabète de 2 à 3 fois et en présence simultanée de B8 et B15 - 10 fois. Dans la détermination des haplotypes Dw3 / DRw3, le risque de diabète sucré est augmenté de 3,7 fois, Dw4 / DRw4 - 4,9 et Dw3 / DRw4 - 9,4 fois [1].

Les principaux gènes HLA de système associé à une prédisposition au développement de gènes de type de diabète de type 1 sont HLA-DQA1, HLA-DQA, HLA-DQB1, HLA-DQB, HLA-DRB1, HLA-DRA, et HLA-DRB5. Grâce à des recherches en Russie et dans le monde, il a été constaté que diverses combinaisons d'allèles des gènes HLA ont des effets différents sur le risque de développer le diabète de type 1. Un degré élevé de risque associé aux haplotypes DR3 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) et DR4 (DRB1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302). Le degré de risque moyen combiné avec haplotypes DR1 (DRB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501), DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402), DR9 (DRB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303) et DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). De plus, il a été constaté que certaines combinaisons alléliques ont un effet protecteur contre le développement du diabète. Ces haplotypes appartiennent DR2 (DRB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602), DR5 (DRB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301) - haut degré de protection, DR4 (DRB1 * 0401-DQA1 * 0301-DQB1 * 0301); DR4 (DRB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302), et DR7 (DRB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201) - degré de protection moyen [3]. Il convient de noter qu'une prédisposition au développement du diabète de type 1 dépendent de la population. Par exemple, certains haplotypes dans une population ont un effet protecteur marqué (Japon), et l'autre est associée à un risque (les pays scandinaves).

En conséquence de la recherche tout le temps d'ouvrir de nouveaux gènes qui ont rapport avec le développement du diabète de type 1. Ainsi, dans l'analyse des ménages suédois par 2360 marqueurs SNP dans le locus du complexe majeur d'histocompatibilité et les lieux adjacents dans la centromère ont été confirmées par des données sur le type 1 diabète locus association IDDM1 HLA, plus prononcé dans le domaine de HLA-DQ / DR. En outre, il a été montré qu'un tsentromericheskoy partiel a atteint un sommet associations pour la région génétique codant pour l'inositol 1, 4, le récepteur 5-triphosphate 3 (ITPR3). Le risque de la population estimée pour ITPR3 est élevé à 21,6%, ce qui représente un important gène ITPR3 de contribution au développement du diabète de type 1. Dvuhlokusovy analyse de régression a confirmé l'effet de la modification génétique ITPR3 sur le développement du diabète de type 1, dans lequel le gène est distinct de tout gène codant pour une molécule de la seconde classe de complexe majeur d'histocompatibilité [24].

Comme déjà mentionné, outre la prédisposition génétique au développement du diabète de type 1, des facteurs externes influencent. Des études récentes chez la souris ont montré que l'un de ces facteurs est la transmission des immunoglobulines d'une mère auto-immune malade à sa progéniture. En conséquence de ce transfert de 65% des enfants ont développé un diabète tout en bloquant la mère des immunoglobulines de transmission à la descendance, les taux d'attaque de la descendance dans seulement 20% [17].

Relation génétique entre le diabète de type 1 et 2

Récemment, nous avons obtenu des données intéressantes sur la relation génétique entre les premier et second types de diabète. Li et al (2001) ont évalué la prévalence des familles avec les deux types de diabète en Finlande et étudié chez les patients avec diabète de type II, l'association entre une histoire familiale de diabète de type 1, anti-glyutamatdekarboksilaze (GADab) et associé au premier type de génotypes de diabète HLA-DQB1. Puis, les familles mixtes avec le diabète de type 1 et 2, ils ont étudié, si le total affecté membres de la famille HLA haplotype avec le diabète de type 1 sur l'expression du diabète de type 2. Parmi les 695 familles où il y avait plus d'un patient souffrant de diabète de type 2, 100 (14%) ont aussi un rapport avec le diabète de type 1. Les patients atteints d'un second type de diabète familles mixtes ont souvent GAD-anticorps (18% contre 8%) et DQB1 * 0302 génotype / X (25% contre 12%) que les patients issus de familles atteintes de diabète de type 2 seulement; Cependant, ils avaient une incidence plus faible de génotype DQB1 * 02/0302, par rapport aux patients adultes atteints de diabète de type 1 (4% contre 27%). Dans les familles mixtes de réponse à l'insuline à la charge glucose était pire chez les patients atteints haplotypes de risque de HLA-DR3-DQA1 * 0501-DQB1 * 02 ou DR4 * 0401/4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302, par rapport aux patients sans ces haplotypes. Cette circonstance ne dépend pas de la présence d'anticorps anti-GAD. Les auteurs ont conclu que 1 et 2 types de diabète se regroupaient dans les mêmes familles. génétique globale chez les patients diabétiques de type 1 avec le diabète de type 2 prédispose, et à la présence d'auto-anticorps et, quelle que soit la présence d'anticorps dans réduit la sécrétion d'insuline. Ces études ont également confirmé la possibilité d'une interaction génétique entre diabète de type 1 et le diabète de type 2 en raison locus HLA.

Conclusion

En conclusion, il convient de noter qu'au cours des 10 dernières années, les chercheurs ont beaucoup avancé dans l'étude de la génétique et le mécanisme de développement du diabète de type 1, mais jusqu'à la fin reste mécanisme clair de l'héritage de la sensibilité diabète de type 1, il n'y a pas non plus la théorie cohérente du développement du diabète, ce qui expliquerait tous reçu dans cette zone des données. Il semble que l'objectif principal de l'étude du diabète devrait maintenant être une simulation informatique de la susceptibilité au diabète, en prenant en compte différents allèles diabétogènes dans différentes populations et leur rapport à l'autre. Le plus intéressant du point de vue de l'apparition du diabète de type 1 peut être l'étude des mécanismes: 1) en évitant la destruction des cellules T autoréactives pendant la sélection thymique; 2) expression anormale par des cellules β de molécules du complexe d'histocompatibilité principal; 3) un déséquilibre entre autoréactifs et lymphocytes T de régulation, ainsi que la recherche de relations fonctionnelles entre association loci diabétiques de type 1 et les mécanismes d'auto-immunité. Compte tenu des résultats des études récentes, il est possible avec un certain degré d'optimisme de supposer que la divulgation complète des mécanismes génétiques du diabète et de son héritage n'est pas très loin.

Prédisposition génétique au diabète sucré de type 1 et 2

Une des raisons du développement de la maladie est la prédisposition génétique au diabète sucré. En outre, il existe un certain nombre d'autres facteurs exogènes qui augmentent le risque de sa manifestation.

À ce jour, le diabète sucré est une pathologie qui ne se prête pas à un traitement complet.

Ainsi, un patient avec un diagnostic établi doit respecter toutes les recommandations et instructions des médecins tout au long de la vie, car il est impossible de guérir complètement la maladie.

Quelle est la maladie?

Le diabète sucré est une maladie qui survient à la suite de violations du système endocrinien. Au cours de son développement, il y a une violation de tous les processus métaboliques dans le corps.

L'insuffisance de production d'une hormone insuline ou son rejet par les cellules du corps entraîne une forte accumulation de glucose dans le sang. En outre, il y a un dysfonctionnement dans le travail du métabolisme de l'eau, la déshydratation est observée.

À ce jour, il existe deux principaux types de processus pathologiques:

  1. Diabète sucré du premier type. Elle se développe à la suite de la non production (ou en quantité insuffisante) d'insuline pancréas. Ce type de pathologie est considéré comme dépendant de l'insuline. Les personnes qui souffrent de cette forme de diabète dépendent d'injections hormonales constantes tout au long de leur vie.
  2. Le diabète sucré de type 2 est une forme de pathologie indépendante de l'insuline. Il se produit en raison du fait que les cellules du corps cessent de percevoir l'insuline produite par le pancréas. Il y a donc une accumulation progressive de glucose dans le sang.

Dans de plus rares cas, les médecins peuvent diagnostiquer une autre forme de pathologie, à savoir le diabète sucré gestationnel.

Selon la forme de la pathologie, les raisons de son développement peuvent différer. Cependant, il y a toujours des facteurs qui généralisent cette maladie.

La nature génétique du diabète et sa prédisposition génétique jouent un rôle important.

Influence du facteur héréditaire sur la manifestation de la pathologie

La prédisposition au diabète sucré peut se manifester en cas de facteur héréditaire. Dans ce cas, le rôle important joué par la forme de manifestation de la maladie.

La génétique du diabète de type 1 doit se manifester des deux parents. Les statistiques indiquent que l'incidence de la forme insulino-dépendante de la maladie ne se manifeste qu'environ trois pour cent des enfants nés. En même temps, du côté de son père, l'hérédité au diabète de type 1 augmente légèrement et atteint dix pour cent. Il arrive que la pathologie puisse se développer de la part des deux parents. Dans ce cas, l’enfant présente un risque accru de diabète de type 1, qui peut atteindre 70%.

Un type de maladie insulinodépendant se caractérise par une plus grande influence du facteur héréditaire. Cela est dû au fait qu'une personne a une prédisposition génétique au diabète. Comme le montrent les statistiques médicales, le risque qu'un gène du diabète se manifeste chez un enfant, si l'un des parents est porteur d'une pathologie, est d'environ 80%. En même temps, l’hérédité au diabète de type 2 augmente presque à cent pour cent si la maladie touche à la fois la mère et le père.

En présence de diabète sucré, l’un des parents doit accorder une attention particulière aux aspects génétiques du diabète sucré lors de la planification de la maternité.

Ainsi, la thérapie génique devrait viser à éliminer les risques accrus pour les enfants dont au moins un parent a reçu un diagnostic de diabète de type 2. À ce jour, aucune méthode de ce type ne permettrait de traiter les prédispositions héréditaires.

Dans ce cas, vous pouvez adhérer à des mesures spéciales et à des recommandations médicales qui réduiront le risque en cas de prédisposition au diabète.

Quels sont les autres facteurs de risque?

Les causes de nature exogène sont également susceptibles de prédisposer à la manifestation du diabète sucré.

Il faut garder à l'esprit que s'il existe un facteur héréditaire, le risque de diabète augmente plusieurs fois.

L'obésité est la deuxième cause du développement de la pathologie, en particulier du diabète de type 2. Il est nécessaire de surveiller attentivement leur poids pour les catégories de personnes qui ont un niveau élevé de dépôts de graisse dans la taille et l'abdomen. Dans ce cas, il est nécessaire d'introduire un contrôle complet sur l'alimentation quotidienne et de réduire progressivement le poids à des niveaux normaux.

Les principaux facteurs qui contribuent au développement de la maladie sont les suivants:

  1. Surpoids et obésité.
  2. Fort stress et chocs émotionnels négatifs.
  3. Garder un mode de vie inactif, manque d'activité physique.
  4. Les maladies infectieuses qui ont été transférées plus tôt.
  5. manifestation de l'hypertension contre l'athérosclérose qui se manifeste par des lésions vasculaires ne peuvent pas satisfaire pleinement tous l'approvisionnement en sang normal des organes, du pancréas, il souffre le plus, et qui devient la cause du diabète.
  6. Admission de certains groupes de drogues. Les médicaments dérivés des thiazidiques, de certains types d’hormones et de diurétiques, des médicaments antitumoraux, sont particulièrement dangereux. Par conséquent, il est si important de ne pas prendre de médicaments et de ne prendre aucun médicament tel que prescrit par le médecin. Dans le cas contraire, il s'avère que le patient traite une maladie et que, par conséquent, il contractera le diabète.
  7. La présence de pathologies gynécologiques chez la femme. Le plus souvent, le diabète peut se produire en raison des maladies passées telles que le syndrome des ovaires polykystiques, prééclampsie durant la grossesse. De plus, si la jeune fille a donné naissance à un bébé pesant plus de quatre kilogrammes, il peut présenter un risque pour le développement de la pathologie.

Seule une diététique adaptée au diabète et à une nutrition rationnelle réduira le risque de la maladie. Un rôle spécial devrait être attribué au stress physique quotidien, qui aidera à dépenser l'excès d'énergie reçu de la nourriture et aura également un effet positif sur la normalisation du sucre dans le sang.

Pour devenir la cause du diabète du premier type peut également des maladies auto-immunes, ils comprennent la thyroïdite et l'insuffisance des hormones corticostéroïdes sous forme chronique.

Mesures pour réduire la probabilité de la maladie?

Un excellent outil de prévention en présence d'un facteur héréditaire peut être un effort physique. Une personne choisit ce qu'il aime: des promenades quotidiennes au grand air, la natation, la course ou l'exercice dans la salle de sport.

Le yoga peut devenir un excellent assistant, ce qui non seulement améliore la condition physique, mais contribue également à l'équilibre mental. De plus, de telles mesures permettront de se débarrasser d'une accumulation excessive de graisse.

Malheureusement, il est impossible d'éliminer le facteur héréditaire qui peut causer le diabète. C'est pourquoi il est nécessaire de neutraliser les autres raisons énumérées ci-dessus:

  • éviter le stress et ne pas être nerveux;
  • Suivez votre régime et faites de l'exercice régulièrement;
  • sélectionner avec soin des médicaments pour le traitement d'autres maladies;
  • renforcer constamment l'immunité pour éviter les manifestations d'une maladie infectieuse;
  • passer en temps opportun la recherche médicale nécessaire.

En ce qui concerne la nutrition, il est nécessaire d’exclure le sucre et les aliments sucrés pour contrôler la quantité et la qualité des aliments consommés. Ne pas abuser des glucides faciles à digérer et de la restauration rapide.

En outre, pour déterminer la présence et la possibilité de développer la maladie, vous pouvez effectuer un certain nombre de tests médicaux spéciaux. C'est tout d'abord une analyse de la présence de cellules antagonistes dans les cellules bêta du pancréas.

Assurez-vous de demander au médecin comment se préparer au don de sang pour le sucre et pour la prédisposition génétique. Dans l'état normal du corps, les résultats de l'étude doivent indiquer leur absence. La médecine moderne permet également de détecter de tels anticorps dans des laboratoires dotés de systèmes de test spéciaux. Pour cela, une personne doit passer du sang veineux.

Dans la vidéo de cet article, le médecin dira si l'hérédité est transmise au diabète.

Aspects génétiques du diabète sucré

Selon la classification moderne, le diabète sucré (DM) est divisé en diabète de type 1 et 2, qui présentent de nombreuses différences cliniques, immunologiques et génétiques. La prédisposition au diabète est médiée par plusieurs gènes. Outre les facteurs génétiques, des facteurs externes interviennent dans la genèse du diabète et, par conséquent, cette pathologie est plutôt attribuée aux maladies multifactorielles.

Diabète sucré type 1. typage des études sur le génome humain à l'aide de marqueurs panneau vysokopolimorfnyh dinucléotide microsatellites, plus ou moins espacés uniformément sur l'ADN génomique a révélé la présence de chromosomes différents à de nombreux loci impliqués dans la prédisposition héréditaire à transférer DM1, au premier rang desquels est la IDDM1 locus. Ce locus est localisé sur le chromosome 6r21.31 et occupe une superficie de jusqu'à 20 santimorganid, un locus est identifié par les gènes du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II ou des gènes de système HLA de classe II.
L'importance du lieu IDDM1 dans la DM1 de succession discuté en détail dans un article récent (DA Chistyakov et II Grandfathers, 1999). Mené de nombreuses études dans notre pays et à l'étranger ont révélé qu'une prédisposition à risque élevé de développer le diabète de type 1 est combiné avec haplotypes DR3 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) et DR4 (DRB1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302). prédisposition de risque modéré associé à haplotypes HLA: DR1 (DRB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501); DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402): DR9 (DRB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303); DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). L'effet protecteur d'un haut degré de développement 1 diabète combiné avec haplotypes DR2 (DRB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602) et DR5 (DRB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301), et modérée - DR4 (DRB1 * 0401 -DQA1 * 0301-DQB1 * 0301); DR4 (DRB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) et DR7 (DRB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201).

Cependant, comme le soulignent E. Kawasaki et al., Déchiffrer le mécanisme d'hérédité de la prédisposition à DM 1 est loin d'établir et de comprendre complètement l'interaction de tous ses composants. Il est nécessaire de procéder à une modélisation moléculaire pour évaluer la diabétogénicité des différents allèles des gènes HLA de classe II. Cela est dû au fait que les études de population conduites donnent des résultats mitigés sur l'association du diabète avec les gènes HLA, déterminés par les parents, apparentés au premier degré de parenté. De plus, certains haplotypes des gènes HLA sont diabétogènes chez une population (familles norvégiennes), indifférents voire protecteurs chez d'autres populations (familles japonaises).
Il convient de souligner que le développement de la maladie nécessite la présence d'allèles des gènes du système HLA prédisposant au développement du diabète, mais leur présence chez un individu particulier n'est pas encore suffisante pour le développement de la maladie. La prédisposition au DM de type 1 n'est pas seulement liée à certains allèles du système HLA, mais elle est nécessairement associée à de nombreux autres gènes.
. Des études ont montré J.Todd et al, identifié plus de 15 lieux différents situés sur les chromosomes et impliqué dans l'héritage de prédisposition au diabète 1. Deux de ces loci étudiés en détail: le lieu ci-dessus IDDM1, localisé dans la région génomique HLA de classe II sur le chromosome 6r21.31 et ayant la plus grande contribution à une prédisposition génétique au type 1; suivie locus IDDM2, localisée à l'extrémité 5 » du gène de l'insuline, situé sur le chromosome 11 (11r15.5). Ce locus est polymorphe, et est constitué de répétitions (VNTR), qui sont deux grandes classes d'allèles. Les alleles de classe III (allèles longs) se trouvent à 200 copies de répétitions et sont généralement une fonction de protection (si tout risque de diabète est réduite de 70%), alors que l'allèle de classe I (allèle court de 23 répétitions et 63) comporte de 30 à 40 copies de répétitions et médiatise la prédisposition au diabète du type récessif.

Des études récentes ont montré que ces allèles ont un impact spécifique sur l'existence d'un risque élevé pour le développement du diabète dans différentes populations, dont le japonais. Toutes les répétitions n'indiquent pas (ou ne sont liées) à une prédisposition au diabète. Ainsi, l'allèle 42 allèle de répétition ou 814 peut avoir un rôle protecteur (T.Amata et al 1997 ;. S.T.Bennett et al.). L'étude lieu IDDM2 Basque 71 famille, I. Urrutia et al. Nous avons identifié 14 allèles de classe I et montré que l'allèle 814 ne contribue pas à une sensibilité accrue à l'incidence du diabète 1. VNTR peut affecter l'expression du gène de la proinsuline dans le thymus. En présence d'allèles III inclure une faible expression de la proinsuline dans le pancréas, alors que dans le thymus alors qu'il y a un haut niveau d'expression de la proinsuline (A. Pugliese et al.). Sur la base de ces données suggèrent que la pro-insuline / insuline des peptides peut agir comme auto-antigènes kompleksiruyas dans le thymus à des cellules immunocompétentes système d'histocompatibilité (système analogique HLA), conduisant à une tolérance des lymphocytes T réactifs avec proinsuline. En étudiant l'agrégation des différents antigènes des îlots pancréatiques gènes [(pro) insuline, GAD65 et GAD69] HLA DR, A. Geluk et al. (1998) ont montré qu'il existe une corrélation claire entre l'antigène et de l'affinité à l'intégrateur HLA-DR avec GAD65 dans le diabète 1. De plus, la capacité de sélection négative du thymus à l'insuline associée à l'expression de HLA DR2, que, explique probablement l'insuline faible autoréactivité en ces personnes. Proinsuline, par conséquent, peut agir comme un antigène primaire dans le type 1. Une conséquence de cette interaction est la présence de cellules T proinsuline-réactif, qui sont au degré facteur de risque élevé I de la relation, et l'absence de l'insulite et le diabète chez les souris NOD transgénique pour la pro-insuline.

Une étude détaillée est également locus IDDM3, localisée chez la souris sur le chromosome 3, et la personne sur le chromosome 15q26, où dans le gène de proximité est l'interleukine (IL-2). Il a été constaté que la sécrétion d'IL-2 chez les souris NOD est significativement réduite par rapport aux souris résistantes au développement du diabète. Cette différence est due à la présence d'un polymorphisme du premier exon du gène IL-2. Dans cette région dans NOD-souris a révélé une substitution d'acides aminés de la proline et de la présence d'inserts - sérine-proline-sérine-thréonine ( « insertion » -SSPT), qui assurent la formation des séquences suivantes: - acide glutamique-proline-sérine-thréonine (PEST), qui selon P. Denny et al. chez la souris NOD, la protéine correspondante est déstabilisée, entraînant une violation de l'autotolérance et l'initiation d'une réponse auto-immune. Il a été montré que chez les patients atteints de DM 1, il y avait une diminution du taux d'IL-2 dans le sang. Ceci suggère que la sécrétion normale de l'IL-2 est une sorte de « protection » et « facteur prophylactique » de l'ouverture possible du processus auto-immun.

Le locus de prédisposition pour CD1-IDDM4 est situé sur le chromosome 11q13; locus IDDM5 - sur le chromosome 6q25; locus IDDM6 - sur le chromosome 18q; locus IDDM7 - sur le chromosome 2q31-q33; locus IDDM8 - sur le chromosome 6q25-27; locus IDDM9 - sur le chromosome 3q21-25; locus IDDM10 - sur le chromosome 10p11.2; locus IDDM11 - sur le chromosome 14q24.3-q31; locus IDDM12 - sur le chromosome 2q31; locus IDDM13 - sur le chromosome 2q33; locus IDDM15 - sur le chromosome 6q21 et le soi-disant locus DXS106 - sur le chromosome Xq. locus du gène impliqué dans la susceptibilité au diabète, sont localisés sur plusieurs chromosomes, mais deux d'entre eux - le 6 (locus IDDM1, IDDM5, IDDM8, IDDM15) et 2ème (IDDM7, IDDM12, IDDM13) sont d'un intérêt particulier, parce que. ils ont identifié 7 des 15 gènes impliqués dans une prédisposition au diabète. Cependant, tous les gènes énumérés n'ont pas la même contribution à l'association familiale de prédisposition au diabète. Ainsi, le locus IDDM1 (gènes HLA) ne représente que 32%, IDDM2 - 10%; IDDM4 - 2%; IDDM5 - 5%; IDDM6 - 4%; IDDM7 - 5%; IDDM8 - 13%; IDDM9 - 8%, IDDM10 - 14%, DXS106 - 7%. La contribution des loci IDDM3, IDDM11, IDDM12, IDDM13, IDDM15 n'est pas encore installée. Ainsi, la prédisposition à DM 1 est médiée par un grand groupe de gènes.

Sans aucun doute, l'importance des gènes individuels dans la prédisposition au diabète n'est pas le dernier et l'évolution des mécanismes impliqués dans la transmission de l'histoire familiale de type 1, se produiraient « surévaluation » de la signification de chaque gène. Ceci est démontré, par exemple, par le fait que récemment J. Fu et al. (1998) ont étudié le locus importance IDDM13, dans la population japonaise localisée sur le chromosome 2q33, une prédisposition au diabète de type 1 ont montré que les marqueurs alléliques (D2S301, D2S143, D2S137), située dans la même zone, sont inégales en liaison avec le locus IDDM13. Il est avéré que le lieu IDDM13 est dans un non-équilibre en raison de D2S137, mais pas D2S301 ou D2S143. Dans ces auteurs interrogés patients la fréquence des allèles HLA-risque élevé était significativement plus faible en présence d'allèles D2S137, qui a permis de faire l'hypothèse que le lieu IDDM13 a une contribution significative à la prédisposition au diabète sans locus du gène IDDM1, à savoir Gènes HLA. Attention étude de suivi du chromosome 2 avec l'aide de l'analyse multi-points que l'on appelle (L. Esposito et al.) Avec des parents 960 familles de 8 pays différents ont montré qu'une courte section du locus du chromosome 2q31-q35 plus IDDM7, IDDM12 et IDDM13 localisés des gènes candidats NRAMP1, Groupe de gènes IA-2 et gène Il-1.

Ainsi, la prédisposition génétique au DM 1 est médiée par plusieurs groupes de gènes. Les mécanismes qui réalisent à la fois l'expression de certains gènes et leur interaction dans l'initiation et le maintien de l'activité pendant une longue période de processus orientés vers la destruction des cellules b et le développement progressif d'une carence en insuline restent incompréhensibles.
Les études menées confirment l'étiologie multifactorielle du diabète et le rôle important des facteurs externes dans le développement du diabète. La prédisposition génétique est importante pour le développement de la tolérance au glucose, alors que dans le développement de Seizième rôle de premier plan appartient aux facteurs externes qui dans le contexte de prédisposition génétique responsable du développement du diabète cliniquement manifeste.
Diabète de type 2 - une maladie hétérogène qui se caractérise par un des troubles métaboliques complexes, mais les caractéristiques de cette maladie sont la résistance à l'insuline et l'insuffisance de la variation de la fonction des cellules B de gravité. Actuellement, seuls les cas de diabète sont considérés comme du diabète, dans la pathogénie de laquelle plusieurs gènes sont impliqués. SD coule au diabète de type 2 clinique, et qui, dans les classifications antérieures de l'OMS (1980, 1985) a été inclus dans le groupe LED 2, mais la pathogénie de ce qui est en mesure d'établir ces dernières années, tirée par une violation de certains gènes (MODY et al. Types) ; conformément à la nouvelle classification (ADA, 1997; OMS, 1998), ces gènes dans un groupe distinct dans le présent rapport ne seront pas pris en considération.

La base moléculaire de la pathogenèse du DM 2 n’est pas complètement élucidée. L'héritage de DM 2 est polygénique. Cependant, il n'y a pas encore de consensus sur lequel de ces facteurs (résistance à l'insuline ou la fonction défectueuse des cellules B) est primaire. L'hyperglycémie lui-même peut être la cause à la fois de résistance à l'insuline et la fonction des cellules B d'insuffisance. Les études, y compris celles sur la population, montrent que la résistance à l'insuline est probablement la principale.. Ainsi, S. Lillioja et al, dans une étude prospective des Indiens Pima a montré que la résistance à l'insuline ont détecté bien avant le développement de la tolérance au glucose; La prévalence du diabète dans cette population est le plus élevé de tous les groupes ethniques examinés dans le monde entier.. Selon KM Flegal et al, l'incidence du diabète aux États-Unis varie considérablement selon les groupes ethniques, et est parmi Europeoids 5% chez les Afro-Américains - 10%, Cuba - 16%, Mexicains-Américains - 24%, Porto Rico - 26%, indienne Pima - 35%, et dans le groupe d'âge de 55-64 ans - jusqu'à 70%. Ces données montrent sans aucun doute une influence significative des facteurs génétiques dans le diabète succession 2 et indiquent la nature polygénique de cette prédisposition.

Les facteurs externes ou permissives dans la pathogenèse du diabète de type 2 sont également nombreux, et certains de ces facteurs peuvent être l'obésité, en particulier le centre ou l'obésité de type abdominale, ainsi que l'âge, l'inactivité physique, la grossesse, et d'autres. Chez les patients souffrant d'obésité, la perte de poids réduit la concentration initiale en glucose et l'insuline en réponse à la prise alimentaire. Ramener les patients à une alimentation excessive raccompagnés par l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie sur un estomac vide, ainsi que la détérioration de la sécrétion d'insuline en réponse à l'apport alimentaire. Hyperinsulinémie est l'un des premiers signes de l'obésité aux premiers stades du diabète, même quand il n'y a pas de changements dans le métabolisme des glucides. Comme les études de H. Beck-Nielsen et L.C. Groop, hyperinsulinémie avec l'état de prediabeticheskom est nécessaire réponse compensatoire de l'organisme à la résistance à l'insuline métabolique, ce qui est secondaire à trop manger et l'obésité. Ceci est soutenu par le travail C. Chen et al., Qui chez les rats résistants à l'insuline spontanément hypertendus ont affiché une augmentation de l'expression des gènes GLUT-2 et glucokinase, ce qui explique un taux sanguin normal de glucose en présence de l'hyperinsulinémie chez ces animaux. La réduction de l'activité fonctionnelle des cellules B en présence de l'obésité depuis longtemps conduit au métabolisme du glucose et le développement du diabète. Il n’est pas exclu que, dans les mécanismes de cette violation, des facteurs génétiques participent également. En étudiant la sécrétion et de l'action de l'insuline, ainsi que le taux de glucose hépatique chez les vrais jumeaux discordantes pour le diabète, A. Vaag et al.. type 2 montrent que l'absence de sécrétion d'insuline se développe plusieurs années avant le développement de l'hyperglycémie chez les individus génétiquement prédisposés au diabète. Cela confirme le fait que la présence d'une prédisposition génétique au diabète et à l'obésité avec la présence de cellules B ne peut pas longtemps à sécréter des quantités suffisantes suffisamment d'insuline pour compenser la résistance à l'insuline.

Ces dernières années, de nouvelles données et la pathogenèse du diabète 2. La relation de résistance à l'insuline et le dysfonctionnement des cellules B dans la pathogenèse du diabète de type 2 est différent dans les différentes populations, et en particulier les patients ayant une seule population. On ne sait pas lequel des deux défauts énumérés est primaire. Ainsi, la résistance à l'insuline Pima précède le diabète 2. Les proches des parents de degré I des patients atteints de diabète de type 2 au cours de la période où l'enquête est disponible à la tolérance au glucose plus normale, a révélé une diminution de la sensibilité à l'insuline dans le muscle en présence d'une hyperinsulinémie importante. Dans le même temps, les patients Cg 2, ayant un poids corporel normal ou légèrement réduite dans les premiers stades de la maladie, se produit insulinopeniya.
Les causes de la résistance à l'insuline dans le diabète sucré sont hétérogènes. Dans le développement de la résistance à l'insuline, deux composants sont clairement identifiés: génétique (héréditaire) et acquise. Les parents du premier degré de parenté avec une tolérance au glucose altérée et même normale ont une résistance à l'insuline prononcée par rapport à celle du groupe témoin. Chez les jumeaux monozygotes avec CD 2, la résistance à l'insuline est également plus prononcée que chez les jumeaux sans diabète. La composante acquise de la résistance à l'insuline se manifeste déjà lors de la manifestation du diabète. Il est démontré que la résistance à l'insuline modérée existante chez les parents du premier degré de parenté, tout en maintenant une tolérance au glucose normale, est considérablement aggravée lorsque leur métabolisme glucidique est perturbé. Des données similaires ont été obtenues lors d'études chez des jumeaux monozygotes.

Les mécanismes de développement de la résistance à l'insuline dans le diabète sucré sont également hétérogènes. Des études cliniques et expérimentales ont montré que la toxicité du glucose (hyperglycémie prolongée) était l'une des causes de la résistance à l'insuline plus prononcée. La glucosotoxicité favorise la désensibilisation des cellules B, qui se manifeste par une aggravation de leur activité sécrétoire.
Certains acides aminés, en particulier la glutamine, affectent de manière significative l'action de l'insuline, en modulant l'absorption du glucose; dans ces cas, la désensibilisation est la conséquence de la formation de produits d'échange d'hexosamine (shunt hexosamine). La glutamine et la fructose-6-phosphate aminotransférase sont nécessaires à la conversion du fructose-6-phosphate en glucosamine-6-phosphate et au fonctionnement normal de ce shunt. Les acides gras libres ont un effet inhibiteur sur l'oxydation du glucose (cycle de Randle) et sont impliqués dans le maintien et l'amélioration de la résistance à l'insuline.
La cause de la résistance à l'insuline peut être une mutation du gène du récepteur de l'insuline. Selon S.I. Taylor et D.E. Moller, les mutations du récepteur de l'insuline devraient être divisées en 5 classes: 1) les mutations entraînant une diminution du taux de biosynthèse des récepteurs; 2) les mutations qui nuisent au transport intracellulaire et au traitement post-traductionnel; 3) des mutations conduisant à des défauts de liaison à l'insuline; 4) des mutations accompagnées d'une diminution de l'activité du récepteur tyrosine kinase et 5) des mutations accélérant la dégradation du récepteur de l'insuline.

Pour la classe I mutations sont mutation « sans signification » du codon 897, le codon 672 du gène récepteur de l'insuline, accompagnée d'une diminution significative des taux d'ARNm de récepteur de l'insuline. Il a révélé plus de 30 mutations ponctuelles dans le gène récepteur de l'insuline, y compris celles qui ont trait à la classe II et identifié sous diverses formes de diabète, y compris le diabète de type 2 accompagnés par une résistance à l'insuline. Plusieurs récepteurs mutants sont caractérisés par des défauts de modification post-traductionnelle. Dans ce cas, une telle mutation peut être accompagnée: a) le défaut dans le transport du récepteur à la surface cellulaire, b) une diminution de l'affinité du récepteur ou c) ne modifie pas l'activité fonctionnelle du récepteur. Parmi les classes III mutations décrites note 2 mutations du récepteur de l'insuline associée à une diminution de la capacité de liaison du récepteur à l'insuline (diminution de l'affinité), et la mutation conduit à une augmentation de l'affinité du récepteur de l'insuline. Classe IV, sont: a) des mutations subediitsy b-récepteur, conduisant à une diminution de la tyrosine kinase du récepteur stimulée par l'insuline (suppression des exons 17-22, la mutation du codon 1109 mutation de domaine yukstamembrannogo, des mutations dans ce qui diminue fortement le substrat de phosphorylation d'IRS-1 ou de la kinase-1 et insulinretseptorny autre); b) un domaine extracellulaire de mutations soprovozhdayuschiecya également l'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase; c) mutations kinazodefitsitnye associées à une diminution de l'endocytose insulinretseptorny complexe et la régulation de contre-réaction ayant une déficience « régulation vers le bas »; d) mutations déficientes en kinase conduisant à une résistance à l'insuline; mutation glyutamina460 (GLU460) appartient à la classe des mutations V, sont accompagnées par une dégradation accélérée du récepteur de l'insuline.

Des données expérimentales supplémentaires ont été obtenues, permettant de clarifier les mécanismes de la résistance à l'insuline.
Y. Terauchi et al. les souris ont reçu conformément au modèle de type 2, qui est dépourvu du gène NRI-1, qui est accompagné par une résistance à l'insuline, et le gène de la glucokinase, qui se manifeste diminuer la sécrétion d'insuline. Cette double défaut conduit à l'apparition du diabète, qui est caractérisée par une hyperinsulinémie et une diminution de la sécrétion d'insuline de base en réponse au glucose. Les animaux avec le génotype observé NRI-1 hyperplasie des cellules B et les symptômes de la différenciation des cellules non endocriniens dans les cellules b. Ces changements reflètent une résistance à l'insuline induite par l'hyperinsulinémie compensatoire, qui reflète dans une certaine mesure se produisant dans le type 2 dans une relation humaine entre la résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie.
Interpréter ces résultats de recherche, A.B. Jenkins et L.H. Storlien pense qu'une violation de la fonction du SIR-1 chez les animaux conduit à un blocage de la transduction du signal biologique de l'insuline, qui à son tour est à l'origine de l'hyperinsulinémie et de l'hyperplasie des cellules b.
Comme on le sait, l'effet hypoglycémiant de l'insuline est dû à l'activation de la synthèse du glycogène dans le foie et les muscles squelettiques. La glycogène synthase musculaire est l'enzyme clé d'un échange de glucose non oxydant. La violation de l'activité enzymatique s'accompagne d'une diminution de l'activité biologique de l'insuline et de la résistance à l'insuline. défauts multiples de plomb d'activité de la glycogène synthase à une diminution de la synthèse du glycogène chez les patients diabétiques de type 2 (A.W. Thorburm et al.). La disponibilité de résistance à l'insuline peut être une conséquence des mutations du gène du récepteur des mutations du gène de l'insuline gène de type 2 hexokinase de gènes NRI-1 et la sous-unité régulatrice de type protéine phosphatase 1 (Y. H. Chen et al.).

Glycogène synthase dans le type 1 humain est constitué de 737 résidus d'acides aminés et la présence de méthionine à la position 416 ont été identifiés dans quatre espèces de mammifères, il montre l'importance de cet acide aminé dans la préservation de l'action biologique de l'enzyme. M. Orho et al. ont révélé une mutation du gène de la glycogène synthase (G464S), mais sa localisation était distale par rapport à la méthionine. Une autre étude a été menée pour analyser le glycogène génique chez 244 patients diabétiques de type 2 groupe témoin non-obèses et 181 personnes dans la population japonaise. Dirigé par H. Shimomura et al. étude de la séquence d'acides aminés du gène a permis l'identification de deux nouvelles mutation « de sens »: methionine en valine dans l'exon 10 à la position 416 (M416V) et de la proline à B11 alanine en position 442 de l'exon (R442A). La mutation M416V est souvent détectée dans la population japonaise (13,7% chez les patients atteints de DM 2 et chez 9,7% chez les témoins); la différence n'est pas fiable. Cependant, l'indice de sensibilité à l'insuline était chez les patients avec mutation du gène avec le diabète de glycogène synthase de type 2 M416V est significativement plus faible que chez les patients sans diabète ladite mutation. Cela témoigne clairement du fait que la mutation M416V dans le gène de la glycogène synthase est l'une des causes de la résistance à l'insuline dans le diabète de type 2 dans la population japonaise.

L'activation de la synthèse de glycogène dans le muscle squelettique en réponse aux résultats de l'insuline à partir de l'inhibition de l'activité kinase - 3 activation simultanée de la glycogène synthase et la protéine phosphatase - 1, ce qui modifie le rapport entre l'état phosphorylé inactif de la glycogène synthase et l'état déphosphorylé actif. La glycogène synthase kinase-3 est un régulateur important de la synthèse du glycogène dans le muscle squelettique, qui est représenté dans une isoformes humaines de cette protéine: -3a kinase glycogène synthase kinase et-b.
glycogène synthase kinase-Gene 3a est localisé sur le chromosome 19q13.1-q13.2, et le gène de la glycogène synthase kinase-3b sur le chromosome 3q13.3-q21 (L. Hansen et al.) et matutsiya naturellement des gènes contrôlant la synthèse de 3-kinase, elle sera accompagnée par une résistance à l'insuline, l'hyperinsulinémie et la synthèse de glycogène avec facultés affaiblies. En plus d'une réduction de l'activité de la glycogène synthase dans le type 2 a révélé la teneur en enzyme normale et une diminution de l'expression de l'ARNm dans la glycogène synthase musculaire squelettique. Dans la culture des cellules musculaires dans le muscle squelettique des patients diabétiques de type 2 (R.R. Henry et al.) Et dans les cultures primaires de myoblastes, provenant de personnes résistant à l'insuline, mais sans diabète (B.D.Thompson et al.), A révélé une diminution de l'activité de la glycogène synthase.
Ainsi, la résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie compensatoire associée chez les patients diabétiques de type 2 peut être due à une activité réduite de la kinase ou 3a- synthase 3b-glycogène et glycogène synthase directement ou type de protéine phosphatase 1.

Le tissu gras remplit non seulement la fonction de dépôt d'énergie, mais est également le site de la formation de plusieurs hormones (leptine, prostaglandines), y compris un facteur inhibant l'action de l'insuline. Une telle substance est un facteur de nécrose tumorale (a-TNF), l'expression accrue du gène qui se produit avec l'obésité dans le tissu adipeux et dans les muscles. La résistance à l'insuline s'accompagne d'une augmentation de l'expression dans le tissu adipeux de l'ARNm du TNFa. La neutralisation de l'a-TNF entraîne une amélioration de l'action de l'insuline dans le muscle squelettique et le tissu adipeux, alors que dans le foie, cet effet n'est pas observé.
Le mécanisme de l'effet de l'a-TNF sur la résistance à l'insuline se déroule de plusieurs manières. D'une part, elle inhibe la phosphorylation stimulée par l'insuline du substrat-1 du récepteur de l'insuline et le récepteur de l'insuline et, en particulier, sa sous-unité B, qui se manifeste transduction du signal hormonal de violation et de l'action biologique de l'insuline. De plus, l'a-TNF réduit l'expression du gène responsable de la synthèse de GLUT-4, qui s'accompagne d'une diminution de l'ARNm correspondant. Des études in vivo et in vitro ont montré que cet effet du a-TNF s'accompagne d'une diminution de l'absorption du glucose dans le tissu adipeux; cet effet se manifeste à des doses significativement plus faibles, nécessaires pour supprimer l'expression du gène GLUT-4. Il convient de noter qu'un-TNF « réguler négativement » l'expression du gène GLUT-4 dans le tissu adipeux, alors que l'expression du gène du transporteur de glucose dans le muscle reste presque intacte, mais malgré cela chez les animaux souffrant d'obésité il y a une augmentation de la sensibilité à l'insuline, ce qui indique que que l'effet du a-TNF sur le transport du glucose est induit par des mécanismes situés à proximité des voies de signalisation de l'action de l'insuline.
Leptine. En 1953 G.C. Kennedy a suggéré que le tissu adipeux est non seulement d'économiser la matière de dépôt d'énergie et est une des hormones des glandes endocrines qui régulent le volume et le poids (masse) du corps. C'était la base de la généralisation de ces hypothèses sous la forme d'une théorie "lipostatique" de la régulation de la quantité de tissu adipeux. Seulement après 40 ans de recherches menées dans le but d'identifier une hormone sécrétée par le tissu adipeux et impliqué dans la régulation de l'appétit et maintenir la graisse du corps, pour compléter le groupe de travail des employés du laboratoire dirigé JMFriedman, qui a prouvé l'existence du gène de l'obésité (gène ob) et le produit ce gène s'appelait la leptine.
Le gène de la leptine humaine est localisé sur le chromosome 7q31.3 et consiste en 3 exons et 2 introns et est codé avec 4,5 kb d'ARNm. L'expression du gène de la leptine, comme on le pensait jusqu'à récemment, est observée exclusivement dans le tissu adipeux blanc. L'ARNm de la leptine contient 167 acides aminés, y compris un peptide signal constitué de 21 résidus d'acides aminés. Sécrétée dans le tissu adipeux, la leptine pénètre dans la circulation de manière pulsatoire et son plus grand contenu dans le sang est observé la nuit.
Le taux de leptine dans le sérum sanguin du fœtus humain est déterminé à partir de la 18ème semaine de grossesse et augmente de manière significative après 34 semaines de grossesse et présente une corrélation positive avec le poids et l'indice de masse corporelle. Chez la femme, le taux de leptine dans le sérum est significativement plus élevé que chez le fœtus de sexe masculin.

La consommation de nourriture s'accompagne d'une augmentation de la sécrétion de leptine et, à jeun, son taux sérique et l'expression du gène de la leptine dans le tissu adipeux diminuent.
La fonction de la leptine est probablement un signal en temps opportun au système nerveux central sur le risque possible de la famine et de la mort, et l'inclusion en temps opportun avec les mécanismes qui empêchent le développement de conditions mortelles. Tout type de jeûne suivie d'une réduction du taux d'inhibition de la fertilité du métabolisme de base et la sécrétion d'hormones thyroïdiennes, la conversion d'augmentation de la thyroxine en marche arrière ou inverser la triiodothyronine, dépourvu d'activité biologique, et une activation modérée du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien, ce qui assure la survie de l'organisme. Dans de telles situations, il y a diminution de la sécrétion de leptine, ce qui indique que le rôle d'adaptation de la leptine, à savoir avec un manque d'énergie de ses diminue la sécrétion, et la suralimentation et l'obésité - augmente.

Ainsi, la fonction de la leptine est de prévenir le développement de l'obésité dans des conditions de consommation excessive d'aliments dans le corps. Diminution de la sécrétion de leptine pendant le jeûne est un signal pour augmenter l'absorption d'énergie. Avec un apport alimentaire excessif, la thermogenèse est augmentée en activant la formation d'énergie dans la graisse brune, en induisant l'expression de gènes responsables de la synthèse de protéines découplantes mitochondriales de type 1, 2 et 3.
Le rôle principal dans la thermogenèse appartient au tissu adipeux brun. Ce n'est pas un "entrepôt" d'énergie, comme un tissu graisseux "blanc", mais un tissu dans lequel se produit la combustion des graisses, ce qui est dû à la dissociation de l'oxydation de l'ADP en ATP. Le taux de thermogenèse maintient une température corporelle constante, ce qui est nécessaire pour maintenir les processus métaboliques à un niveau normal. En ce sens, la graisse brune joue un rôle important dans le contrôle du poids et de l'obésité. Un rôle clé dans le maintien et la régulation du taux de thermogenèse dans la graisse brune appartient aux protéines découplantes mitochondriales de type 1, 2 et 3.
La protéine isolante de type 1 (RB-1) est un porteur de protons et, lors de l'activation, provoque une dissociation respiratoire de la phosphorylation oxydative et favorise la conversion de l'énergie en chaleur. L'expression de l'ARNm de RB-1 est significativement différente chez les individus maigres et obèses. Cependant, la signification physiopathologique de RB-1 dans le développement de l'obésité n'a pas encore été établie. La protéine candidate responsable de la thermogenèse et éventuellement de l'excès de poids est une protéine découplante de type 2. La réduction de l'expression du gène RB-2 chez les personnes obèses peut être importante dans la pathogenèse de l'obésité et indiquer une possible mutation de ce gène.

Le niveau d'expression des gènes de RB-2 et RB-3, ainsi que leur éventuelle mutation dépend du degré de surcharge pondérale, étant donné que ces protéines sont les principaux régulateurs de graisse « brûleurs » de l'activité fonctionnelle dépend de la vitesse de l'échange principal et le maintien des rapports de poids normal magasins de corps et de graisse.
L'expression des gènes des mécanismes de régulation RB mitochondriales impliquées dans le contrôle de la formation et de la consommation d'énergie :. système nerveux sympathique, des récepteurs B3-adrénergiques, les hormones de la thyroïde, de l'acide trans-rétinoïque, etc. Par l'expression des gènes de RB et de la leptine mitochondrial sont des relations inverses (acide trans-rétinoïque positif elle affecte l'expression de type mitochondrial RB 1 et négatif pour l'expression de la leptine), ce qui confirme leur rôle dans le maintien de l'homéostasie énergétique.

Ainsi, le rôle adaptatif de la leptine est de réduire la consommation alimentaire et d’augmenter la formation de chaleur par l’activation de la thermogenèse dans le tissu adipeux brun, éventuellement ailleurs. Les mécanismes d'activation de la thermogenèse comprennent tout d'abord l'induction de l'expression des gènes responsables de la séparation de la phosphorylation oxydative (types RB 1, 2 et 3 mitochondriaux). Le récepteur de la leptine est cloné chez le rat, la souris et l'homme; distinguent 5 isoformes (variantes de l'épissage du récepteur pro-ARNm) du récepteur à la leptine. Le gène de la leptine humaine est localisé sur le chromosome 1 et comprend 20 exons. La séquence d'acides aminés du récepteur est établie.
La perturbation du récepteur de la mélanocortine-4 (MC-4) chez la souris provoque un diabète de type adulte, une hyperinsulinémie et une hyperglycémie, c'est-à-dire le développement du syndrome phénotypique, caractéristique du DM 2 chez l'homme.
Si les composants génétiques humains impliqués dans le développement de l'obésité ne sont pas encore établis, 5 "gènes de l'obésité" ont été identifiés chez l'animal: l'obésité telle que "agouti", ob, graisse, db et baignoire. La protéine "agouti" est un antagoniste des récepteurs hormonaux de la mélatonine dans la peau et MC-4 dans l'hypothalamus. Les allèles dominants du gène "agouti" chez la souris entraînent une modification de la coloration de la racine des cheveux et une obésité de type pléiotrope. Des études sur des animaux transgéniques présentant une violation du gène MC-4 ou du gène Y du neuropeptide ont permis à J.M. Friedman estime que les récepteurs de la mélanocortine interviennent également dans les effets hypothalamiques du comportement alimentaire et du maintien du poids corporel.
La réponse à la réduction et à l'augmentation du poids corporel est réalisée par divers mécanismes. Le jeûne et la perte de poids triggiruetsya diminuent les niveaux de leptine et médiés par hypothalamique NPY et l'obésité triggiruetsya augmenter les niveaux de leptine, et médiés par la voie du récepteur de la mélanocortine hypothalamique.

T. Goloda et al. récepteur du gène cekvenirovali MC-4 chez 40 patients obèses et 10 individu non obèses et ont trouvé à la position 103 chez deux patients obèses de substitution hétérozygote de valine à isoleucine, qui ne sont pas accompagnés de changements dans les niveaux d'insuline et de glucose dans le sang, et il n'y avait aucune différence dans l'indice de masse corps et épaisseur du pli cutané.
Un autre mécanisme de résistance à l'insuline dans le diabète sucré est probablement dû à la glycoprotéine membranaire. la membrane plasmatique de la glycoprotéine identifiée 1 (MS 1) avec un poids moléculaire de 115-135 kDa se réfère aux protéines transmembranaires de classe II présentes dans la plupart des cellules. Le gène PC-1 est localisé sur le chromosome 6q22-q23. Protéine activité PC-1 réduit la tyrosine kinase du récepteur de l'insuline et l'effet sur l'inhibition de la phosphorylation du récepteur de l'insuline ne soit pas médié hydrolyse de l'ATP ou de la formation d'ADP (A. Grupe et al.). RS-1 contenu est augmenté dans le muscle et le tissu adipeux chez les personnes résistant à l'insuline si elles ont pas l'obésité et le diabète (L. Frittitta et al.) Et le niveau de PC-1 a une corrélation inverse avec l'action de l'insuline. Ces observations ont montré que la concentration accrue de PC-1, les personnes résistant à l'insuline identifiés en l'absence de l'obésité et le diabète, soutenir l'argument selon lequel son importance primordiale dans la pathogenèse de la résistance à l'insuline. Il est possible que PC-1 soit le principal facteur responsable de la résistance à l'insuline. Le mécanisme d'action de PC-1 sont autorisés 2 possibilités: PC-récepteur 1 peut être complexé avec de l'insuline et inhibe ainsi sa fonction de médiateur ou une réduction de l'activité biologique de l'insuline par son effet sur l'activité de la glycogène synthase.
composante obligatoire de la pathogenèse du diabète de type 2 est un dysfonctionnement des cellules B, qui se développe à la suite des effets combinés de la toxicité du glucose, des troubles de la sécrétion d'insuline et de sa première phase; les troubles de la dérivation de phosphate (perte de déshydrogénase mitochondriale glycéro-phosphate), les troubles de la sécrétion d'insuline pulsatile; réduire la masse des cellules B. La perturbation du gène codant pour l'IRS-1 gène localisé sur le chromosome 4q et codant pour la synthèse de que l'on appelle FABP-2 acide gras de la protéine de liaison se produit également. Il est possible que dans la pathogenèse de type 2 peut participer gène responsable de la synthèse de proteases (progormonalnaya convertase 2 et type 3) qui est réalisé la conversion de la pro-insuline en insuline. Type 2 convertase gène impliqué dans la séparation du C-peptide de la chaîne A est localisée sur 20r11.2 chromosomique et, tel que rapporté par H. Yoshida et al., Allèle A1 de cet intron du gène 2 est combiné à la population japonaise avec le diabète de type 2.

Parmi les autres causes qui affectent le dysfonctionnement des cellules B dans le diabète sucré, il convient de noter une violation d'un gène localisé sur le chromosome 4q26 et codant pour les acides gras fixant FABP-2 ou 2-protéines.
Étude du rôle de la deuxième protéine qui se lie aux acides gras dans la pathogenèse du diabète chez les membres de la famille américano-mexicaine de San Antonio, B.D. Mitchell et al. établissement de la relation entre l'indice de masse corporelle, le contenu de base de C-peptide, les taux d'insuline à jeun et de 2 heures après les repas et le gène de FABP2 polymorphisme situé sur le chromosome 4q28-q31. gène locus FABP2 est une sorte de facteur déterminant pour le développement de la résistance à l'insuline, qui est observée chez les Américains d'origine mexicaine et Pima tribu indienne. Il est prouvé que la mutation du gène de la glycogène synthase, des mutations ponctuelles du gène point de b3-adrénergique mutations de l'exon 2 du gène pour le récepteur de glucagon impliqué dans la pathogenèse du dysfonctionnement des cellules B.

Au cours des dernières années, l'accent dans la pathogenèse de l'obésité et de mutation de gène donné le diabète de type 2 du récepteur b3-adrénergique, de sorte que les catécholamines affectent la lipolyse de la graisse viscérale et ainsi contrôler à la fois la lipolyse et BMR.
J Walston et al. locus du gène étudié dans la tribu indienne Pima et identifié mutation « sans signification ou raté » résultant arginine en position 64 d'une première boucle intracellulaire du récepteur a été remplacé par le tryptophane. La fréquence de cette mutation chez les Indiens Pima était de 0,31; Mexicains Américains - 0,13; Américains afro-américains - 0,12 et Américains de race blanche américains - 0,08. Chez les Indiens homozygotes pour cette mutation, l'âge de la manifestation du diabète, ainsi que le taux métabolique basal, étaient significativement inférieurs à ceux des porteurs hétérozygotes de ce gène.
mutations secondaires ont été observés chez les sujets de la population finlandaise (E. Widen et al.); chez les sujets porteurs de cette mutation, sans DM étaient significativement plus élevés ratio « taille-hanche » niveaux d'insuline significativement élevés après le chargement du glucose, au-dessus de la pression artérielle diastolique et une résistance à l'insuline plus prononcée par rapport aux personnes sans mutations b3-adrénergique. Ainsi, la mutation b3-adrénergique associée à la résistance à l'insuline, l'hypertension et l'obésité, qui sont à peu près constante dans le type 2.

D'une grande importance dans l'héritage de prédisposition à diabète de type 2 est sur le chromosome 11 où une apolipoprotéine C3 localisée du gène, Apo -A1, Apo-A4 glycogène musculaire phosphorylase, récepteur sulfonylurée, ataxie télangiectasie. Comme S.C. Elbein et al. dans la population des individus du nord de l'Europe deux locus du chromosome 11 D11S901i D11S935, probablement, sont les lieux impliqués dans l'héritage de la susceptibilité au diabète. Les gènes candidats pour le diabète de type 2 sont plus de 20 gènes, dont le plus important de la (. J. Rumberger et al) sont: gène de la leptine et son récepteur kinazoaktivirovannoy AMP protéine kinase, l'hexokinase II, pyruvate, glutamine-fructose 6-phosphate aminotransférase adrénorécepteurs a-2 a, a-2b, a-2c, b3, palmitoyl carnitine mitochondriale hépatique I, Ras associée à un diabète (RAD), le polypeptide pancréatique Y, le récepteur NPY phényléthanolamine-N-méthyltransférase, ATP-citrate lyase, kinase-4 -piruvatdegidrogenazy, îlots de régénération protéine, g lyukozo-6-phosphatase, un soi-disant « protéine agouti comprenant », ainsi que le gène de l'insuline, le gène du récepteur de l'insuline, le gène IRS-1 et IRS-2, le gène de la glucokinase, les gènes du facteur nucléaire hépatique et de l'ADN mitochondrial. Il est naturel de supposer que le gène responsable de la synthèse de glycogène, peut être impliqué dans l'héritage de la susceptibilité au diabète 2. Enquêtes V. Gambino et al. pour l'étude du polymorphisme du gène sur le chromosome 12 (gène amyline, gène synthétase glycogène hépatique) ont montré que ces gènes ne sont pas impliqués dans l'héritage de prédisposition au diabète de type 2.

substrat récepteur d'insuline (IRS ou NRI), qui est une famille de protéines (1-4 NRI ou IRS 1-4), sont « approche à » protéines cytoplasmiques, qui jouent un rôle clé dans la transduction du signal, les cellules à l'intérieur hormonaux.
NRI structure tirozinfosforiliruyuschih comprend plusieurs parties, qui, sous l'influence de l'insuline, IGF-1, la phosphorylation de certaines cytokines tyrosine se produit - cette étape de liaison initial de transmission de l'action biologique de ces hormones. Différents SIR ont leurs propres fonctions spécifiques. Les plus caractérisés sont SIR-1 et SIR-2. Il est montré que les NRI-1 - (. E. Araki, et al) des souris déficientes, malgré un NRI-2 contenu normal à la naissance ont un retard de croissance de 50 à 60% et des troubles du métabolisme des hydrates de carbone provoquée par la résistance à l'insuline et l'IGF-1.
NRI gène-1 chez l'être humain est localisé sur le chromosome 2q35-q36.1 (M.Stoffel et al.) et est présenté comme un insulinchuvstvitelnyh et dans les tissus cibles qui sont sensibles à l'IGF-1, et est l'un des gènes candidats impliqués une prédisposition au diabète 2. K. Almind et al., étude du polymorphisme du gène NRI-1 de type 2 dans la population danoise identifié substitution d'acide aminé au niveau du codon 972 (glycine en arginine) et le codon 513 (alanine pour la proline), qui sont nettement plus ont été détectés chez des patients diabétiques que dans le groupe témoin. Cependant, les patients avec le polymorphisme identifié NRI-1 dans le degré de gravité de la résistance à l'insuline ne diffèrent pas des patients diabétiques chez lesquels aucun changement dans le gène NRI-1. Cependant, le polymorphisme hétérozygote au niveau du codon 972 a soderzhanieIRI base significativement plus faible et C-peptide, ce qui a permis d'assumer le rôle possible de ce lieu dans l'héritage de prédisposition au diabète de type 2.

gène Violation NRI-2 est la cause du diabète chez les souris expérimentales (DJ Withers et al., 1998) si elles ont une résistance à l'insuline prononcée dans le muscle squelettique et le foie, qui est combiné avec des cellules B-gipoinsulinemiey et d'insuffisance (BE Lavan et al.). gène NRI-2 est localisé sur le chromosome 13q34, et selon D. Bernal et al., ne contient pas le microsatellite polymorphes, qui pourraient être utilisés comme marqueurs lors de l'analyse génétique moléculaire.
K.Kalidas et al. Nous avons étudié la relation possible mutation du gène NRI-2 avec la présence Seizième 2 familles juives ashkénazes. La zone autour du gène SIR-2 et, en particulier, trois marqueurs microsatellites ont été soumis à une enquête approfondie: D13S286; D13S1265 et D13S285. Génotypés à 200 membres de la famille des 150 familles dans lesquelles au moins un des deux autres souffrances relatives du diabète, les auteurs suggèrent que n'est pas impliqué le gène NRI-2 très probablement dans l'héritage de prédisposition au diabète 2. De plus, K. Almind et al. étudié le polymorphisme du gène SIR-4 chez 83 patients atteints de diabète de type 2 (également des études d'association ont été réalisées chez 324 patients atteints de diabète de type 2 et 267 sujets témoins présentant une tolérance normale au glucose) et ont montré que, chez certains patients (la population Caucasoïdes Danois) a identifié 5 sites d'acides aminés polymorphiques (codon 34, 411, 584, 883 et 879). indice de sensibilité à l'insuline chez les jeunes personnes en bonne santé, les porteurs du polymorphisme du gène SIR-4, ne diffère pas de celle des transporteurs individuels de « sauvages » ou d'un gène naturel SIR-4. Il est également montré que le gène SIR-4 est localisé sur le chromosome X. Les auteurs estiment que le polymorphisme d'acides aminés SIR-4 chez les jeunes en bonne santé ne sont pas compatibles avec le diabète de type 2 soit ou la résistance à l'insuline.

Ainsi, les études génétiques moléculaires de ces dernières années ont mis en place le rôle de gènes spécifiques dans l'héritage de la sensibilité de type 1 et 2. Les résultats de ces études permettent de considérer avec optimisme la possibilité d'établir les mécanismes génétiques qui contrôlent l'héritage du diabète et de ses complications.

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