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MODY-diabète: qu'est-ce qui est important à savoir?

Par Aigul Minibayeva | 11 février 2016 | Actualités, Actualités scientifiques | 1 commentaires

  • Diabète MODY signifie «diabète de type adulte chez les jeunes» (diabète de la maturité chez les jeunes).
  • MODY-diabète - une forme monogénique de diabète, caractérisée par
    • début tôt,
    • type de transmission autosomique dominant,
    • la base est une mutation des gènes,
      • Il provoque des perturbations dans le fonctionnement de l'appareil des îlots du pancréas.
  • La prévalence du diabète MODY est inférieure à 2% de tous les cas de diabète,
    • est généralement diagnostiqué à tort comme un diabète de type 1 ou de type 2.
  • MODY-diabète peut être diagnostiqué uniquement sur la base des résultats de la recherche en génétique moléculaire.
  • A ce jour, nous connaissons 13 types de diabète MODY, pour lesquels il est nécessaire de détecter des mutations dans certains gènes.
  • Un diagnostic génétique correct est extrêmement important car:
    • différents types de diabète nécessitent des tactiques différentes pour gérer les patients,
    • Il est nécessaire de faire un test génétique pronostique des proches du patient sans signes de diabète.

INTRODUCTION

  • Pour la première fois, MODY-diabète a été décrit par R. Tatersall en 1974 dans trois familles.
    • diabète, cours modéré,
    • avec un type de transmission autosomique dominant,
    • émergeant chez les jeunes.
  • En 1975, R. Tatersall et S. Fajans introduisent pour la première fois l'abréviation MODY pour la définition du diabète modérément progressif chez les jeunes présentant des complications héréditaires.
  • Ce n'est que dans les années 1990 que les progrès de la génétique moléculaire et la présence de grands pedigrees ont aidé à identifier les gènes responsables de cette forme de diabète.
  • Actuellement, le diabète MODY est bien décrit dans les populations européennes et nord-américaines, mais la prévalence dans les populations asiatiques est encore inconnue.

Dans cette revue, les principales données actuelles sur le diabète MODY sont publiées sur la base des résultats d'études menées en Corée.

CLASSIFICATION ET SYMPTOMES PHENOTYPIQUES DU MODY-DIABETES

Hétérogénéité génétique MODY

MODY-diabète est une forme monogénique de diabète

  • génétique,
  • métabolique
  • hétérogénéité clinique.

Gènes connus à l'heure actuelle, mutations à l'origine du diabète MODY:

  1. Le gène du facteur nucléaire des hépatocytes 4α (HNF4A; MODY1),
  2. Le gène de la glucokinase (GCK; MODY2),
  3. Le gène du facteur nucléaire des hépatocytes 1α (HNF1A; MODY3),
  4. Le gène du facteur de transcription PDX1 (PDX1; MODY4),
  5. Facteur de transcription gène 2 (TCF2) ou facteur nucléaire des hépatocytes 1β (HNF1B; MODY5),
  6. Gène du facteur de différenciation neurogène 1 (LE NEUROD1; MODY6),
  7. Gène du facteur 11 analogue à Kruppel (KLF11; MODY7),
  8. Le gène de la carboxy-éther-lipase (CEL; MODY8),
  9. Gène PAX4 (PAX4; MODY9),
  10. Le gène de l'insuline (INS; MODY10),
  11. Kinase à lymphocytes B (BLK; MODY11),
  12. Cassette de liaison ATP, sous-famille C (CFTR / MRP), le terme 8 (ABCC8; MODY12),
  13. Le gène KCNJ11 (MODY13).

Actuellement, 13 gènes connus n'expliquent pas tous les cas de diabète MODY, ce qui implique la présence de mutations génétiques encore inconnues.

Les causes les plus courantes du diabète de type MODY sont des mutations dans les gènes:

Chez les patients de pays asiatiques, les gènes dont les mutations conduisent au diabète MODY diffèrent:

  • En Corée, seuls 10% des patients atteints de diabète MODY ou de diabète de type 2 avec apparition précoce (CD2) présentaient des mutations connues du gène MODY.HNF1A 5%, GCK 2,5% et 2,5% HNF1B),
  • au Japon et en Chine - de 10% à 20%.
  • Cela indique la nécessité de détecter de nouveaux gènes dont les défauts peuvent conduire au diabète MODY dans les pays asiatiques.

CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES DES TYPES DE DIABÈTE MODY

GCK-MODY (MODY2)

La glucokinase est une enzyme glycolytique,

  • catalyse la conversion du glucose en glucose-6-phosphate,
  • contrôle la libération de l'insuline par les cellules β, médiée par le glucose.

GCK-MODY, la forme la plus courante (environ 48%) chez les personnes de race caucasienne.

  • Néanmoins, seule une petite fraction (

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Diabète sucré non auto-immune chez l'enfant

Le diabète sucré (DM) est un grave problème des soins de santé modernes dans le monde entier, affectant les indicateurs de santé, la capacité de travail et, en fin de compte, l'espérance de vie de grands groupes de la population.

Le diabète sucré (DM) est un grave problème des soins de santé modernes dans le monde entier, affectant les indicateurs de santé, la capacité de travail et, en fin de compte, l'espérance de vie de grands groupes de la population. Par définition, SD - un métabolisme de la maladie d'étiologie diverse qui se caractérise par une hyperglycémie chronique due à des perturbations résultant de sécrétion, ou action de l'insuline, ou les deux facteurs simultanément [1, 2, 3]. Evidemment, avec la similitude des perturbations métaboliques finales, les causes de l'inefficacité de l'action de l'hormone insuline peuvent être très diverses. Par conséquent, afin de sélectionner une tactique thérapeutique adéquate, il est important non seulement de diagnostiquer le diabète proprement dit, mais également de maximiser son étiologie.

Chez les enfants et les adolescents, longtemps considérés comme sensibles au diabète de type 1 (DM 1), le problème du diagnostic différentiel est particulièrement important. Les statistiques de ces dernières années montre une augmentation de la contribution des autres types de diabète dans la structure générale de l'incidence du diabète chez les enfants: le diabète de type 2 (DM 2) - jusqu'à 10%, le diabète monogénique (MGSD) - 1-3% [2, 3, 4, 5 ]. Ces données ne peuvent être considérées comme définitives en raison de la disponibilité limitée des méthodes d’examen génétique moléculaire, ainsi que des stéréotypes établis concernant le diagnostic du diabète chez les enfants.

Pendant ce temps, les erreurs de diagnostic pour déterminer l'étiologie du diabète peut conduire à une mauvaise tactique dans le choix du traitement de la maladie sous-jacente, la planification des complications de dépistage et comorbidités et la détermination du pronostic à long terme. variantes actuellement connues du diabète chez les enfants qui ne sont pas liés au type 1, pour la plupart ne sont pas des manifestations claires pathognomonique, ce qui les rend difficiles à diagnostiquer, déterminer la nécessité d'une analyse des données dans l'ensemble, y compris les signes cliniques et de laboratoire, caractéristiques débuts et l'évolution de la maladie, réponse au traitement en cours [5, 6]. À cet égard, nous avons jugé utile d'organiser les données modernes sur le diabète chez les enfants nonautoimmune et d'offrir algorithme différentiel qui aide le praticien à la recherche de diagnostic.

Parmi les variantes non auto-immunes du diabète chez les enfants, on peut distinguer deux groupes principaux: DM 2 et MGDD.

Diabète sucré type 2

Le diabète 2 survient chez environ 10% des enfants et des adolescents atteints de diabète. Dans le diagnostic doit prendre en compte les caractéristiques de ce type de diabète, qui devraient être considérés dans le complexe.

SD 2 chez les jeunes a des caractéristiques ethniques, qui prévalent chez les Européens non blancs, les Américains et les Asiatiques, mais cela peut se produire chez des personnes de toute race. Selon la recherche de diabète chez les jeunes (étude basée sur la population des résidents âgés de 10-19 ans des États-Unis), diabète de type 2 a été diagnostiqué chez 33% des Afro-américain interrogés, 22% d'origine hispanique, 40% des habitants des îles du Pacifique, 76% de la population indigène des Etats-Unis; alors que parmi les Américains blancs, seuls 6% des sondés se sont rencontrés. Les statistiques des pays d’Asie de l’Est indiquent une forte incidence du diabète chez les jeunes: à Hong Kong - jusqu’à 90% à Taiwan - 50% au Japon - 60%. Le diabète chez les Etats-Unis et les jeunes européens en deux fortement corrélés avec l'excès de poids ou l'obésité, ce qui est typique pour l'Asie (Japon, Inde, Taiwan et 30% des patients atteints de diabète de type 2 des enfants et des adolescents ont un indice de masse corporelle normal) [4, 7, 8].

Manifeste SD 2 enfants ont souvent dans la deuxième décennie de la vie (moyenne d'âge - 13,5 ans), qui coïncide avec le pic de la résistance à l'insuline pubertaire physiologique, ce qui peut devenir un élément déclencheur de la manifestation du diabète latent avant manifeste clinique 2. Options 2 diabète varient considérablement. Peut-être l'absence totale de symptômes cliniques, et puis tapez 2 le diabète est diagnostiqué lorsque l'examen du dispensaire des patients à haut risque ou d'accident. Cependant, environ un tiers des patients diabétiques de type 2 ouverture de acidocétose se produit qui est une cause fréquente de diagnostic erroné établir DM 1. décrit variante rare manifeste le développement de déshydratation sévère et le coma hyperosmolaire avec un risque élevé de décès [9]. Différences entre les sexes sont associés au facteur ethnique. Ainsi, dans une population de taux d'incidence des Américains autochtones garçons et filles correspond à 1: 4-1: 6, et il n'y a pas de telles différences (1: 1) dans la population asiatique. Les cas de l'incidence du diabète de type 2 chez les parents, y compris les parents au premier degré ne sont pas caractéristiques de ce type de diabète. Cependant, 15% des enfants atteints de diabète de type 2, à la différence des adultes, il peut y avoir pas d'histoire familiale [4, 8]. Ce fait, ainsi que le rôle croissant de l'histoire familiale dans le diagnostic de type 1 peut également provoquer des erreurs dans la détermination du type de diabète chez les enfants.

Avec DM 2, contrairement au DM 1, il n'y a pas d'association avec les marqueurs HLA et les autoanticorps.

De type 2, la pathogenèse de ce qui est la résistance à l'insuline peut se produire dans l'isolement, mais le plus souvent associé à d'autres composants du syndrome métabolique: l'hypertension, la dyslipidémie, l'obésité centrale, acantosis nigricans, l'hyperandrogénisme ovarien, hépatose gras non alcoolique (NAFLD), la néphropathie. Chez les filles, précoces (jusqu'à 8 ans) adrénarche isolé augmente le risque de formation hyperandrogénie ensuite l'ovaire. Hypertension, selon diverses sources, se trouve dans 35-75% des enfants et des adolescents de type 2. Néphropathie avec des symptômes de micro ou macroalbuminuria peuvent être diagnostiqués dans l'ouverture et à la durée prolongée du diabète 2. Il y a des informations sur les résultats de la néphropathie dans le diabète de type 2 dans glomérulosclérose segmentaire et focale. La dyslipidémie est caractérisée par rapport affaiblies et l'augmentation de la contribution des fractions lipidiques athérogènes. En diabète de type 2 chez les enfants et les adolescents, associés à l'obésité, il peut y avoir des signes d'inflammation systémique - augmentation des niveaux de protéine C-réactive de cytokines pro-inflammatoires, les leucocytes, ce qui augmente généralement le risque cardiovasculaire global chez l'adulte [10, 11, 12, 13].

Il a été établi que la combinaison des facteurs de risque cardiovasculaires en présence de résistance à l'insuline et de diabète entraîne un risque élevé d'événements coronariens aigus et augmente la mortalité chez les jeunes adultes. Ainsi, le DM 2 est une pathologie grave qui présente des particularités dans la population des enfants et des adolescents et nécessite un diagnostic précoce, une correction et un dépistage rapide des complications spécifiques et des comorbidités [4, 14].

Les approches de la prise en charge des patients atteints de diabète 2 sont très différents de ceux des plus fréquents chez les enfants diabétiques 1. Tout en maintenant les principales composantes du traitement du diabète (régime alimentaire, l'exercice, le traitement médicamenteux, la formation), dans le traitement de type 2 utilise un principe de « pas ». Il existe trois étapes thérapeutiques: régime alimentaire et exercice physique; régime alimentaire, exercice, metformine; régime alimentaire, exercice, metformine, insuline.

Start 2 traitement du diabète est déterminé par le tableau clinique et le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c). Lors de l'ouverture de l'absence de symptômes cliniques et le niveau de HbA1c 5 mmol / l) augmenter la réponse glycémique à une charge d'hydrate de carbone dans un test de tolérance au glucose par voie orale standard, réduit seuil rénal, et peut donc être déterminé glycosurie à normoglycémie longue (> 3 ans) période de « lune de miel mois ". Ces caractéristiques rendent difficile le diagnostic précoce du diabète, ce qui affecte le développement de complications vasculaires. Tactiquement, les patients atteints de ce type de diabète dans l'ouverture ne peuvent recevoir qu'une thérapie non médicamenteuse, mais plus besoin à se joindre à la pharmacothérapie. Il y a une grande sensibilité aux médicaments sulfonylurées, qui, au début du traitement prescrit à la dose de 1/4 de sredneterapevticheskih. Chez les enfants ayant besoin d'un traitement médical, l'insuline est utilisée [6, 25].

La DM due à la mutation du gène HNF-4 alpha (MODY 1) présente des caractéristiques cliniques similaires à la variante précédente, mais sans violation du seuil rénal. Il peut être diagnostiqué lorsqu'il existe des manifestations cliniques de MODY 3, mais un test génétique ne confirme pas la mutation du gène alpha HNF-1 [5, 6].

Le DM dû à la mutation du gène de la glucokinase (MODY 2) est compliqué pour le diagnostic en raison de la rareté des manifestations. Il est hérité par type autosomique dominant. Les symptômes cliniques sont généralement absents. Les caractéristiques sont la glycémie à jeun «légère» à long terme (5-8,5 mmol / l), le taux de HbA1c normal ou élevé, une faible augmentation de la glycémie (

IL Nikitina, docteur en sciences médicales

FGU "Centre fédéral du cœur, du sang et de l'endocrinologie im. VA Almazov »Rosmedtechnology, Saint-Pétersbourg

MODY - forme héréditaire du diabète chez les enfants

Parmi les types spécifiques de diabète sucré (SD) il y a beaucoup formes héréditaires et syndromes génétiques. Parmi eux, il convient de mentionner le soi-disant MODY-diabète. Aujourd'hui, je parlerai de MODY chez les enfants, comment cela se manifeste et comment le suspecter.

Il arrive que le tableau clinique ou l'évolution du diabète chez un enfant ne corresponde pas tout à fait au diabète de type 1 ou au diabète de type II largement connu. Dans ces cas, il se produit souvent un diabète de type MODY. Voici quelques exemples:

  • un enfant ayant un poids normal pendant plusieurs années sur un estomac vide a révélé des niveaux élevés de sucre dans la gamme de 6,2-8,0 mg / dL (à jeun normale 3,3-5,5 mmol / L), mais aucun symptôme se produit (il n'y a pas grand-chose la quantité d'urine, pas de soif, la faiblesse, l'odeur de l'acétone de la bouche et les corps cétoniques dans l'urine);
  • un diagnostic de diabète de type I, mais l'insuline n'est pas nécessaire d'ajuster, et les indicateurs de niveau de sucre à long terme (hémoglobine glycosylée) sont bonnes,
  • le taux de glucose est normal ou légèrement augmenté, mais le sucre se trouve dans l'urine, ce qui ne devrait apparaître que lorsque la concentration dans le sang est supérieure à 10 mmol / l.

Qu'est ce que MODY?

MODY en anglais signifie le diabète de début de maturité des jeunes (diabète de type mature chez les jeunes). Pour la première fois, le terme "type mature de diabète chez les jeunes" et la réduction de MODY ont été inventés en 1975 pour la définition du diabète familial malo-progressif chez les jeunes patients. C'est groupe composite de maladies génétiques avec une fonction altérée des cellules bêta du pancréas qui sécrètent de l'insuline. Le chiffre exact de la prévalence du diabète MODY est inconnu, mais à peu près ceci est jusqu'à 2-5% de tous les patients avec diabète sucré.

Comment hériter

Une caractéristique commune à toutes les variétés de diabète MODY est héritage autosomique dominant.

  • Héritage autosomique - cet héritage n'est pas associée au sexe, à savoir, un signe ne se transmet pas aux chromosomes sexuels (comme deux: X et Y), et avec des chromosomes ordinaires (ils sont 44), pour cette raison, « le diabète mûrissent type de jeunes » peuvent être héritées par les deux le garçon et la fille.
  • Dominant héritage signifie "dominant", "prédominant". Chaque personne reçoit une version du gène de la mère et la seconde du père. S'il y a au moins un dominant parmi les deux gènes, le symptôme se manifestera (dans ce cas, MODY-diabète). Pour que ce diabète-type n’existe pas, les deux gènes dérivés ne devraient pas être dominants (les gènes non dominants appelés récessif). Ainsi, chez les patients atteints du diabète MODY-doit faire mal au moins l'un des parents et de la parenté plus éloignés (grand-père / grand-mère, etc.).

Un gène "malade" d'un père malade provoquera une maladie chez tous les enfants qui seront transmis.

MODY-diabète se réfère à maladies monogéniques (c'est-à-dire conditionné mutation dans un seul gène contrairement à maladies polygéniques - hypertension artérielle, cardiopathie ischémique, ulcère peptique, asthme bronchique, psoriasis, etc.).

Qui manifeste

Les premiers signes de diabète MODY se manifestent dans enfants, adolescents et jeunes. La moitié des cas sont enregistrés chez les filles à savoir pendant la grossesse sous forme de diabète gestationnel.

Pour le diagnostic de "diabète de type mature chez les jeunes"Disponibilité requise parents directs (mère, père, grand-mère, grand-père) avec toute violation du niveau de glycémie (glycémie):

  • diabète sucré,
  • diabète gestationnel,
  • altération de la tolérance au glucose,
  • altération de la glycémie à jeun.

Modes de diabète de type

Au moment où nous savons 8 variétés MODY-diabète. Sur la fréquence d'occurrence, ils sont répartis dans l'ordre inverse:

  • MODY-3 - le plus fréquent (70% de tous les cas MODY),
  • MODY-2 - arrive moins souvent,
  • MODY-1 est le plus rare des trois (jusqu'à 1%),
  • Les autres types de MODY sont encore plus rares et n'ont donc aucune signification pratique.

On croit que l'apparition de complications du diabète (vasculaire, nerveux, oculaires et autres.) Est indépendant du type MODY, et est seulement en raison de la durée accrue en période de sucre dans le sang.

MODY-3 se trouve plus souvent que toutes les autres espèces (70% de tous les MODY) et est causée par des mutations du gène alpha HNF-1. La protéine qu'elle code est impliquée dans la synthèse de l'ARN à partir de la matrice d'ADN. MODY-3 est caractérisé par:

  • début léger (avec un minimum de symptômes) à l'âge de 20-40 ans (occasionnellement et plus tard), ce qui rend difficile le diagnostic précoce,
  • généralement ce diabète est considéré comme Diabète de type I,
  • se caractérise par l'absence d'acidocétose (il n'y a pas d'odeur d'acétone dans la bouche et les corps cétoniques dans l'urine),
  • grade C-peptide (il correspond au niveau de sécrétion d'insuline) est déterminé dans les limites normales à une glycémie supérieure à 8 mmol / l,
  • le taux de sucre sur un estomac vide peut être normal, mais avec un test de tolérance au glucose, il y a souvent une forte augmentation du taux de glycémie à 5 mmol / l et plus,
  • en raison d'une violation de la barrière rénale le sucre se produit souvent dans l'urine même à un niveau normal dans le sang,
  • des fluctuations importantes de la glycémie entraînent complications cardiovasculaires,
  • tous les patients doivent se conformer régime alimentaire,
  • longue (plus de 3 ans) période de lune de miel"("Diabète lune de miel"Fait référence à la période après le début du traitement par insuline, lorsque les doses d’insuline initialement sélectionnées augmentent le niveau normal de sucre plus que d’habitude, ce qui les oblige à les réduire jusqu’à l’arrêt temporaire du traitement par insuline." Habituellement, il est possible d'atteindre un taux de glucose satisfaisant en prescrivant des doses minimales d'insuline, mais il est recommandé de commencer le traitement par des médicaments oraux. sulfonylurées,
  • long terme haute sensibilité aux dérivés de sulfonylurée, par conséquent, la dose initiale du médicament du groupe sulfonylurée (glibenclamide et autres) devrait être 1/4 de la dose initiale d'un adulte.

MODY-1 est à la troisième place en fréquence (après MODY-3 et MODY-2). Il est causé par des mutations d'un gène similaire de HNF-4 alpha. Pour cette raison, MODY-1 sur le tableau clinique est très similaire à MODY-3, à l'exception des violations de la barrière rénale (c.-à-MODY-1, avec un niveau normal de sucre dans le sang, il ne sera certainement pas dans l'urine).

MODY-2 est le deuxième plus fréquent chez tous les diabétiques MODY, mais coule plus doux par rapport à MODY-3 et -1. MODY-2 se produit avec des mutations du gène de l'enzyme glucokinase. Ce type est difficile à diagnostiquer car il ne présente pas de manifestations cliniques ou se manifeste par un diabète de type II. MODY-2 se caractérise par un faible risque de complications vasculaires. Typiquement:

  • long hyperglycémie à jeun modérée (5,5-8,5 mmol / L),
  • le taux d'HbA1c (hémoglobine glycosylée) ne dépasse pas la limite supérieure de la norme,
  • à un test de tolérance au glucose après 2 heures faible croissance niveau de sucre (moins de 3,5 mmol / l),
  • les parents ont des cas d'hyperglycémie à jeun ou de diabète sucré léger,
  • En général, les enfants atteints de MODY-2 n'ont pas besoin de médicaments, mais la pharmacothérapie (comprimés réducteurs de sucre, insuline) n'est pas assez efficace.

MODY-Sous-types de 4, 6-MODY, MODY-7 sont présentés sous la forme de diabète non insulinodépendant, mais il y a tellement rare que la pratique endocrinologues ne recommande pas les chercher.

Comment suspecter le diabète MODY

Suspect Mody-Diabetes il est possible sur plusieurs bases, qui ne sont pas typiques pour le SD du 1er ou du 2ème type:

Diabète sucré monogénique

Malgré le fait que la génétique les causes du diabète sont rares, les étudier améliore grandement notre compréhension de la maladie. Les formes monogéniques du diabète sont classées séparément du diabète de type I et II. Comme on le verra plus loin, les formes monogéniques de diabète résultent d'une perturbation primaire de la fonction des cellules b ou d'une violation de la transmission du signal de l'insuline au récepteur de l'insuline.

a) Troubles génétiques de la fonction des cellules b. 1-2% des patients diabétiques présentent un dysfonctionnement primaire des cellules B, sans perte de leur nombre et / ou modification du processus de libération d'insuline. Les causes d'une telle forme monogénique de diabète sont des troubles génétiques hétérogènes caractérisés par:
(1) type héréditaire autosomique dominant avec pénétrance élevée;
(2) apparition précoce (généralement sous l'âge de 25 ans et même pendant la période néonatale), contrairement au diabète de type II qui, chez la plupart des patients, se développe après 40 ans;
(3) le manque d'obésité;
(4) l'absence d'autoanticorps aux cellules b.

À cause de hétérogénéité génétique Les symptômes de la maladie vont de l'hyperglycémie persistante légère au diabète sévère, qui nécessite l'introduction d'insuline.

Le plus grand sous-groupe formes monogéniques de diabète traditionnellement appelé «diabète de type adulte chez les jeunes adultes» (MODY) en raison d'une certaine ressemblance avec le diabète de type II et le développement chez les jeunes patients. MODY peut résulter d'une mutation hémizygote de l'un des six gènes, accompagnée d'une perte de fonction.

Glucokinase impliquée dans la pathogenèse MODY2, est une enzyme qui catalyse le transfert de phosphate de l'ATP au glucose (la première réaction et limitant la vitesse de métabolisme du glucose dans le cycle). La glucokinase (3-cellules contrôles d'entrée du glucose dans le cycle glycolytique, ce qui en fin de compte associée à la sécrétion de l'insuline. Des mutations gène GCK soulevé seuil pour le glucose, ce qui déclenche la sécrétion d'insuline, et une légère augmentation du taux de glucose sanguin à jeun (à jeun héréditaire légère hyperglycémie).

Chez 50% des femmes porteuses mutations du gène GCK développe un diabète gestationnel (tout degré de tolérance au glucose pendant la grossesse). De 2 à 5% des femmes atteintes de diabète gestationnel, ainsi que des proches de la première ligne de patients diabétiques, présentent des mutations du gène GCK. Les 5 autres gènes mutants de MODY codent pour la synthèse de facteurs de transcription qui contrôlent l'expression de l'insuline dans les cellules b et le nombre de ces cellules. Un tel facteur - IPF1 (également appelé PDX1) - joue un rôle majeur dans le développement du pancréas.

Diabète sucré permanent des nouveau-nés (À distinguer de nouveau-nés de l'hyperglycémie transitoire) est causée par des mutations dans les gènes KCNJ11 et ABCC8, qui codent pour la synthèse des sous-unités Kir6.2 et SUR1 de canal potassique sensible à l'ATP, respectivement. L'inactivation du canal est requis pour la dépolarisation de la membrane cellulaire et la sécrétion d'insuline cellules B.

Des mutations Gènes KCNJ11 et ABCC8 provoquer une activation non régulée du canal potassique, une hyperpolarisation de la membrane et une DM avec hypoinsulinémie. La DM permanente chez le nouveau-né se manifeste par une hyperglycémie et une acidocétose sévères et dans 20% des cas de DM sont accompagnés de troubles neurologiques (notamment l'épilepsie).

Maternelle Héritée syndrome du diabète sucré et de la surdité se produit à la suite de mutations de l'ADN mitochondrial. La violation de la synthèse de l'ATP mitochondriale dans les cellules métaboliquement actives des îlots de Langerhans entraîne une diminution de la sécrétion d'insuline. Cette variante du diabète s'accompagne d'une perte auditive neurosensorielle bilatérale.

Récemment, des mutations du gène ont été décrites l'insuline, qui manifestent une forme monogénique de diabète, se développant le plus souvent pendant la période néonatale, ainsi que chez les enfants et les adolescents.

b) Troubles génétiques de l'action de l'insuline. Les observations rares lourdes résistance à l'insuline accompagnée du développement de l'hyperinsulinémie et le diabète (type A résistance à l'insuline), provoquent des mutations du gène du récepteur de l'insuline, dans lequel le processus de synthèse violé de ce récepteur et son processus de liaison ou des changements avec récepteur de l'insuline activité tyrosine kinase.

De tels patients souvent peau veloutée hyperpigmentée (acanthokeratoderma). Chez les femmes présentant une résistance à l'insuline de type A, le syndrome des ovaires polykystiques et un taux élevé d'androgènes sont souvent observés.

Lipoatrophe diabète sucré, comme son nom l'indique, il est caractérisé par une hyperglycémie à une perte de tissu adipeux principalement dans la couche de graisse sous-cutanée. Ce trouble héréditaire rare se manifeste par une résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie, l'acanthosis nigricans, et le dépôt lipidique anormal dans le foie (FH ou stéatose hépatique).

Beaucoup types de diabète lipoatrophe, qui sont causés par diverses mutations. Les patients présentant des mutations dominantes négatives du domaine de liaison à l'ADN de PPARG, qui violent la fonction PPARy de type sauvage dans le noyau, développent une résistance sévère à l'insuline. Comme mentionné précédemment, les polymorphismes les plus courants de PPARG sont associés à une prédisposition au développement du diabète de type II. La possibilité d'effet médicinal sur PPARy est une méthode prometteuse de traitement du diabète, visant à augmenter la sensibilité à l'insuline.

Formes monogéniques de diabète sucré insulinodépendant

A. Jeune insulinodépendant le sucre le diabète (MODY). Sous ce nom, plusieurs variantes du diabète sucré insulinodépendant sont associées à une transmission autosomique dominante. Tous sont caractérisés par un léger dysfonctionnement des cellules bêta, commençant dès le plus jeune âge (généralement jusqu'à 25 ans), le manque de cétonémie et la résistance à l'insuline. La part du diabète sucré insulino-indépendant juvénile représente 15 à 20% de tous les cas de diabète sucré insulinodépendant.

1. Jeune insulinodépendant le sucre le diabète, options 1 et 3 (MODY1 et MODY3). Ces variantes sont provoquées par des mutations des gènes HNF-4alph et HNF-1alph, respectivement. Les produits du gène HNF régulent l'expression d'autres gènes qui contrôlent le transport et l'échange du glucose et la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta. Les mutations des gènes HNF perturbent la morphogenèse des îlots pancréatiques et entraînent des anomalies dans la sécrétion d'insuline. Par conséquent, chez les individus présentant de telles mutations, le nombre de cellules bêta est réduit et la réponse sécrétoire des cellules bêta au glucose et aux acides aminés est considérablement réduite. Chez les jeunes enfants présentant des mutations des gènes HNF, la tolérance au glucose n'est généralement pas compromise. Le diabète sucré insulinodépendant juvénile, variante 1, survient généralement entre 15 et 25 ans, et le diabète sucré insulinodépendant juvénile, variante 3 - entre 10 et 20 ans. Ces options représentent 80 à 90% de tous les cas de diabète sucré insulinodépendant juvénile. Symptômes des options 1 et 3:

a. Le niveau basal d'insuline peut être normal, mais la sécrétion d'insuline en réponse à l'administration de glucose ou d'arginine est plus faible que chez les personnes saines et chez les patients atteints de diabète sucré polygénique insulino-indépendant.

b. Contrairement au diabète sucré insulino-polygénique, il n'y a pas de résistance à l'insuline.

c. Contrairement au diabète sucré insulinodépendant auto-immune, il n'y a pas d'autoanticorps dirigés contre les cellules des îlots et la glutamate décarboxylase.

dans L'obésité, en règle générale, non.

e. La cétonémie et l'acidocétose diabétique sont très rares.

e. Diabète sucré non insulino-dépendant dans une histoire familiale.

f. Les filles tombent plus souvent malades que les garçons.

Le risque de complications microangiopathie mellitus juvénile du diabète insulinodépendant modes de réalisation 1 et 3 est le même que celui de l'insuline et l'insuline-polygenes. Par exemple, des troubles visuels ont été rapportés chez 30 à 40% des patients, et rétinopathie sévère - à 10-15%, l'hypertension et l'athérosclérose coronarienne se produisent en 2 fois moins que dans polygénique diabète sucré insulino-dépendant. De nombreux patients avec des options de sucré diabète juvénile insulinodépendant 1 et 3 au fil du temps, il est nécessaire d'insuline.

2. On croit que de grandes mutations des gènes HNF et d'autres gènes qui régulent la morphogenèse des îlots pancréatiques et la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta peuvent être la cause non autoimmune insulino-dépendant le sucre le diabète.

3. Jeune insulinodépendant le sucre le diabète, option 2 (MODY2) est dû à des mutations du gène de l'hexokinase. Ce gène contrôle la gluconéogenèse dans le foie et la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta. Chez les patients présentant une réponse sécrétoire altération des cellules bêta au glucose, il y a une hyperglycémie modérée à jeun et une hyperglycémie sévère après un repas. La part du diabète sucré juvénile du diabète insulino-dépendant, l'option 2 a 10-20% de tous les cas de diabète sucré juvénile du diabète insulino-dépendant. Le diabète sucré insulino-indépendant juvénile, variante 2, peut survenir à l'âge de 5-10 ans. Il se produit dans seulement 50% des porteurs de mutations du gène hexokinase et plus doux que le diabète juvénile insulinodépendant ou 3. Mode de réalisation 1 Le risque de complications microangiopathie dans le diabète insulinodépendant juvénile sucré forme de réalisation 2 est faible. L'obésité, l'hypertension artérielle et la dyslipoprotéinémie sont rares. La plupart des patients n'ont pas besoin de médicaments.

B. Dans de rares cas, le diabète sucré insulinodépendant peut être causé par des mutations ponctuelles de l'ADN mitochondrial (voir chapitre 43, paragraphe VI).

Génétique moléculaire et caractéristiques cliniques des formes monogéniques du diabète sucré

Transcription

1 communications scientifiques Peterkova, TL. Kuraeva, S.A. Prokofiev, A.O. Emelyanov, E.Yu. Zakharova, P.G. Tsygankova, D.P. Grishina FGBU Endocrinologie Centre de recherche du ministère de la Santé de la Russie, Moscou Génétique moléculaire et les caractéristiques cliniques des formes monogéniques de l'article du diabète est consacrée aux caractéristiques cliniques et de laboratoire des formes non immunes du diabète, telles que le diabète néonatal, le diabète de type adulte jeune (MODY), DIDMOAD-syndrome, ou Syndrome de tungstène, syndrome d'Alstrom et gènes, mutations qui déterminent le développement de ces syndromes. L'article présente une analyse des résultats de nos propres essais cliniques. Mots-clés: formes monogéniques de diabète, le diabète, non immun le diabète de type 1, le diabète néonatal, le syndrome de Wolfram, syndrome Alström, DIDMOAD syndrome. A partir du jour de l'introduction (en 1921) dans la pratique clinique toutes les formes de diabète sucré insulino-dépendant (DM) chez les enfants et les adolescents ont été considérés comme dépendant de l'insuline ou, selon la classification moderne, le diabète de type 1 (DT1). Cependant, pendant longtemps, on a remarqué qu'une certaine forme de diabète chez les enfants se produisent plus doucement, et est souvent le cas avec des antécédents familiaux de diabète. Le développement de la génétique moléculaire et la compréhension du rôle physiologique de l'insuline, l'utilisation du glucose et des mécanismes de gènes qui les définit, conduit à la découverte d'un certain nombre de formes monogéniques de diabète, qui sont d'une image clinique particulière nécessite un diagnostic moléculaire et un traitement spécifique. Ainsi, postulent maintenant que toutes les formes d'auto-immunité du diabète chez les enfants, l'insuline, sont polygénique, une fois commencé, jamais testé, remis en question, et dans chaque cas, il est nécessaire d'exclure un certain nombre de formes monogéniques [1]. Vous trouverez ci-dessous une classification étiologique moderne des troubles glycémiques (ISPAD, 2009) [2]. Type 1 diabète de type 2 du diabète sucré forme monogénique: des défauts génétiques de la fonction des cellules B (MODY, le diabète néonatal, le diabète mitochondrial et autres); des anomalies génétiques dans l'action de l'insuline (leprechaunism, syndrome Rabsona Mendelholla, le diabète lipoatrofichesky et al.); autres syndromes génétiques, combinés avec DM (syndrome de Wolfram, l'ataxie de Friedreich, le syndrome de Down, etc.). Une vérification nosologique correcte de la forme du diabète est nécessaire pour sélectionner le traitement nécessaire et déterminer le pronostic de la maladie. L'Institut d'endocrinologie pédiatrique a mené une étude génétique clinique et moléculaire des différentes formes de diabète non-immunes. À ce jour, l'étude a inclus 295 enfants et adolescents atteints de «diabète sucré de type 1». Leur distribution selon les formes nosologiques est présentée dans. 1. sucré néonatal du diabète (NSD) Ce rare, hétérogène dans la nature, la maladie, qui se manifeste dans les 6 premiers mois de la vie [3]. Il existe deux groupes cliniques principaux: NID transitoire et permanente (TNSD, PNSD) (Fig. 1). TNSD représente environ 50% des cas. Habituellement, il se produit dans le ralentissement in utero du développement physique (manque d'insuline chez le fœtus déjà in utero). L'hyperglycémie, la glucosurie et, dans certains cas, la déshydratation apparaissent après la naissance. Parfois, il y a une acidose d'échange et ketonuria et rarement ketonemia. Le degré d'hyperglycémie est différent et peut atteindre le niveau de mmol / l. 81 V.A. Peterkova, T.L. Kuraeva, S.A. Prokof ev, A.O. Emelyanov, E.Yu. Zakharova, P.G. Tsygankova, D.P. Grishina Centre scientifique de l'endocrinologie Ministère de la Santé et du développement social de la Russie, Moscou génétique moléculaire et les aspects cliniques de monogénique Diabetes Mellitus Le document est consacré aux aspects cliniques et de laboratoire des formes non-immunes du diabète sucré, comme néonatale diabète sucré, le diabète de maturité Onset de jeune (MODY), DIDMOAD-syndrome, le syndrome Wolframe, le syndrome Alstrom et ses gènes définition. L'analyse des résultats cliniques. Mots clés: diabète monogénique, non-immune Diabète, néonatale Diabète, MODY, DIDMOAD-syndrome, le syndrome Wolframe, le syndrome. Alstrom

2 BULLETIN RAMS / 2012/1 Tableau 1. formes préimmuns du diabète chez les enfants et les adolescents (n = 295) Nombre d'examinés forme nosologiques (pers.) Fréquence de toutes les formes de non-immunes,% MODY DIDMOAD syndrome néonatal SD autres syndromes rares diabète syndrome Alstrema Diabète non immunitaire de type 2 avec une cause inconnue * Note. * Le diabète sans résistance à l'insuline et l'obésité, sans antécédents familiaux qui ne nécessite pas d'insuline transitoire sabotage 45% sabotage permanent 45% 71% 11% 29% 11% 12% 16% 3% 6qZAC kir 6.2 SUR1 INS GCK du pancréas aplasie et syndromes génétiques 10% PTF1A FOXP3 E1F2AK3 HNF1B IPF1 45% mutations: facteur de transcription 6qZAC sur le chromosome 6 (izodisomiya, duplication du bras long, la méthylation), le développement et la maturation des a-b à Temple (1995); Kir 6.2, sous-unités SUR1 des canaux potassiques ATP-dépendants; Gène de l'insuline INS; Gène de la glucokinase GCK; Gène FOXP3 du régulateur de transcription; HNF 1B 1B facteur nucléaire hépatique des gènes et d'autres. AL Gloyn (35 et autres). N Engl J Med, 2004, 350, AT Hattersley, EASD 2006 Fig. 1. Groupe clinique diabète néonatal états comateux ne sont pas typiques pour les nouveau-nés. Ce phénomène est expliqué par les particularités du métabolisme des nouveau-nés, ainsi que l'effet de anticétogène excessive et une déshydratation sévère hyperglycémie. L'insuline est nécessaire pour tous les patients de 5 à 18 mois, puis il y a une rémission, et parfois un rétablissement complet. Retour la maladie survient plus souvent à l'adolescence ou l'âge adulte. Contrairement à la transitoire, le diabète néonatal permanent n'a pas de phase de rémission, les patients sont insulino-dépendants pour la vie. Distinguer entre ces deux formes de la maladie est difficile dans la période de la manifestation [4, 5]. Il a également été identifié de nombreux syndromes cliniques associés à SNSD: IPEX-syndrome (diffus troubles auto-immunité), les maladies mitochondriales, du pancréas sévère hypoplasie associée à la mutation IPF1 (de PDX1), une glucokinase mutation homozygote (manque de sensibilité de glucose transmis des parents MODY- 2) le syndrome de Wolcott Rollisona (en combinaison avec la dysplasie épiphysaire), et d'autres. [6 8]. Pour la majorité des patients atteints de NSD est actuellement l'étiologie moléculaire du syndrome peut être déterminée. A identifié plus de 10 gènes responsables de la mise au point de sabotage (voir. Fig. 1), dont la plus grande importance pratique activent mutation dans les gènes KCNJ11 (Kir6) et ABCC8 (récepteur de sulfonylurée 1 SUR1) [4, 9]. Kir6.2 et SUR1 dans le diabète sucré néonatal. mutation hétérozygote d'activation dans KCJN11 gène codant pour le canal potassique de rectification interne de la sous-unité Kir6.2 a récemment été démontré que la cause la plus fréquente de diabète, qui se développe jusqu'à 6 mois [10]. Les canaux potassiques les cellules ß sont profondément impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline. Ce complexe oktomerny composé de quatre canaux potassiques de rectification interne (Kir6.2) et quatre sous-unités de récepteur de sulfonylurée (SUR1s). Kir6.2 est associée à l'ATP (adenozintrifosfatsintaza), ce qui conduit à la fermeture du canal, et les nucléotides de magnésium se lient SUR1, ce qui provoque l'activation du canal. Dans la charge alimentaire augmentation de l'état intracellulaire de glucose provoque la formation d'ATF par la glycolyse et ferme les canaux potassiques. Cela conduit à une dépolarisation de la membrane cellulaire et à la libération d'insuline. Le jeûne diminue le taux d'ATP intracellulaire / ADP (adénosine diphosphate) qui conduit à l'ouverture des canaux potassiques et l'inhibition de la sécrétion d'insuline. Kir6.2 et SUR1 sont essentielles pour la bonne régulation de la sécrétion d'insuline, par conséquent, il a été démontré à l'inactivation des mutations dans deux gènes est héréditaire autosomique récessive hypoglycémie hyperinsulinémique persistante chez les nourrissons, qui est caractérisée par une perte complète de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. mutation activatrice KCNJ11 provoque le diabète, ce qui rend le canal potassique ATP-dépendant est fermée, malgré la présence d'ATP. Ceci réduit le rendement de potassium à partir de la cellule, ce qui conduit à la membrane des cellules ß-hyperpolarisation et de la réduction de la sécrétion d'insuline. Ces enfants développent habituellement le diabète insulinodépendant avant l'âge de 6 mois avec acidocétose et une diminution du C-peptide. Environ 25% des enfants atteints de diabète néonatal transitoire ont également activation des mutations dans KCNJ11, et parfois le diabète chez ces enfants se produit au bout de 6 mois sans antécédents de diabète néonatal [11]. Ces enfants ont une réponse de sécrétion d'insuline aux médicaments sulfonylurées, qui se lient SUR1 sur les canaux potassiques ATP-dépendants et de les fermer par la voie ATP-indépendante. Des rapports indiquent que jusqu'à 90% des enfants ayant un accès non autorisé causée par une mutation dans KCNJ11, peuvent être transférées de l'insuline à sulfonylurées médicaments, avec l'amélioration du contrôle de la glycémie, quelle que soit la durée du diabète [12]. Voilà pourquoi les tests génétiques doit être effectuée chez tous les enfants avec la manifestation du diabète avant 6 mois. Une raison supplémentaire pour l'étude mutation KCNJ11 est une histoire familiale des cas de diabète survenus à un âge précoce. Une fois que le bébé est stabilisé sur l'insuline et le diabète Kir6.2 installé, il devrait être une tentative de transfert à sulfonylurées. Nous avons observé 34 enfants avec un accès non autorisé, l'âge d'apparition de 5 jours à 6 mois. Exemple clinique 1. Fille V., 1,5 ans. NID, forme permanente, est diagnostiqué dans 10 jours. Elle a reçu de l'insuline à une dose de 2 unités / kg de poids corporel. À 6 mois, l'HbA1c glyquée était de 7,6%. Au cours des 11 mois, il se trouve dans le gène KCNJ11 mutation Arg201His dans l'état hétérozygote. Transféré à Maninil à la dose de 0,3 mg / kg de poids corporel

3 MESSAGES SCIENTIFIQUES avec un bon effet. Les résultats de l'amélioration du profil glycémique sont présentés dans la Fig. 2. Exemple clinique 2. Fille A., 12 ans. Diabète sucré de 4 à 8 mois. J'ai reçu de l'insuline à une dose de 6 unités / jour. Remission de 8 mois à 7 ans. À partir de 7 ans, rechute SD; reçu de l'insuline à une dose de 10 unités / jour. En 10 ans, l'HbA1c était de 8,1%. Ile284Phe identifié une mutation dans le gène KCNJ11, après quoi une jeune fille a été transférée à glibenclamide à une dose de 1,75 mg / jour. À 12 ans, HbA1c 6,0%. Glucose mmol / l 22,2 16,7 11,1 5,6 10,0 Diabète Diabète MODY 5,0 MODY (Diabète à l'échéance apparition des jeunes) le diabète chez les jeunes de type adulte. Le terme MODY a été introduit par S.S. Fajans en 1965, puis bien étudiés et décrits par Tattersall [13]. La prévalence représente 2 5% de tous les cas de diabète de type 1. Héritage autosomique dominant. MODY est un groupe hétérogène de maladies, qui sont basées sur une mutation de gènes différents, et est caractérisée par le dysfonctionnement des cellules ß, en commençant à un jeune âge (25 ans), et autosomique dominante héritage [14]. Ce diagnostic doit être suspecté chez les patients obèses nestradayuschih diabétiques qui développent à l'âge de 25 ans, et la présence de diabète dans l'arbre généalogique de la famille de deux ou trois générations (voir.. 1). La fréquence de MODY au Royaume-Uni atteint 10% du total des «diabètes de type 1» [15]. On peut supposer que la prévalence réelle de MODY sera beaucoup plus élevée. À ce jour, plus de 10 formes différentes de MODY ont été isolées. Parmi eux, sept gènes sont les plus étudiés, dont les mutations conduisent au développement de MODY [14]. Ces gènes codent pour la glucokinase qui catalysent la phosphorylation de la première réaction de glucose de son métabolisme dans le trajet de l'ATP [16], cinq facteurs de transcription [hépatocytes de facteur nucléaire (HNF) - 1a, HNF-1ß, HNF-4a, la régulation du facteur-1 du promoteur du gène de l'insuline ( IPF-1) et le facteur de différenciation neurogène-1 (NEURO-D1)]. Les facteurs de transcription sont des protéines qui se lient aux régions promotrices des gènes et activent la transcription dans la molécule d'ARN de transport. Ils initient la production de protéines importantes dans le développement du pancréas. Chaque génotype produit un phénotype unique [17]. Au Royaume-Uni, la Norvège, l'Allemagne, ainsi que certains pays d'Asie, la mutation la plus fréquente de HNF-1α (MODY-3), qui représentent plus de 60% de tous les cas de MODY. Les mutations du gène de la glucokinase (MODY-2) sont les plus répandues en Italie et en France [4]. La part des autres gènes connus est inférieure à 10%. Dans 15% des cas, les mutations MODY ne sont pas identifiées et sont attribuées à MODY-X. En Russie a lancé une étude MODY 2 et le troisième types les plus fréquents d'options pour la première fois à l'Institut d'endocrinologie pédiatrique Enz. Le rapport des deux types dans la population russe, selon les données préliminaires, est le même. Dans la fig. 3 représente l'arbre généalogique avec une mutation dans le gène de la glucokinase (MODY-2). Dans la fig. La figure 4 montre deux familles pedigrees et le profil métabolique hormonale des patients avec des mutations dans le gène du facteur nucléaire hépatocytaire 1α (MODY-3). Chez les enfants avec un traitement de mutation hétérozygote glucokinase est presque jamais nécessaire [4, 11], glucose mmol / l 0 22,2 16,7 11,1 5,6 0 5,5 3,3 03h00 06h00 09 : 00 12:00 15:00 18:00 21:00 Heure de la journée 06:00 09:00 12:00 03:00 15:00 18:00 21:00 Heure du jour Fig. 2. Le suivi des résultats du matériel permanent de la glycémie à l'enfant 1,5 ans avec le diabète néonatal permanent avant et après le transfert de l'insuline à sulfonylurée TGATCTCCNGCTATGATCTCC NGCTA 16 6,5 7,3 mmol / l de 7,0% 25 s 53, 2 6,1 7,6 mmol / L mmol / L 6,8% et développent rarement des complications microvasculaires spécifiques. Il est intéressant de noter que la mutation inactivant homozygote de glucokinase est une cause très rare de diabète néonatal permanent. Les enfants porteurs de mutations HNF-1α peuvent obtenir une compensation dans la prise d'un régime alimentaire; ils sont particulièrement sensibles aux médicaments du type sulfonylurée, la réponse à la DG A.N.Tyulpakov 2011 Fig. 3. Pedigree et séquençage du gène GCK chez un enfant de 2 mois, et sa mère 83

4 BULLETIN RAMS / 2012/1 84 D. famille 50 (40) IT Mutations dans 7 (R503H) et 4 (P291fs) exons gène du facteur nucléaire des hépatocytes (MODY3) 70 (55) IT 47 (40) 44 (44) 18 ( 10) 16 (12) 46 (40) 72 (34) qui est quatre fois supérieure à celle avec le type de diabète de type 2 [17]. Ces patients peuvent initialement être bien compensés par un régime alimentaire; faible dose de médicaments sulfonylurée peut être ajouté, quand il y a une augmentation HbAlc. Certains de ces patients ont besoin d'un traitement éventuellement à l'insuline, étant donné que l'insuffisance pancréatique progresse. Les raisons de cette détérioration progressive de la fonction β-cellulaire ne comprend pas encore. En cas de compensation insuffisante du métabolisme des glucides complications microvasculaires peuvent survenir chez les patients ayant la même fréquence que dans le type de diabète de type 1. D'autres formes de MODY sont plus rares, et leurs recherches ne font que commencer. Wolfram Syndrome 76 (GD34) 40 (38) M. famille 5 (4) probands: HbA1c - 6,5% haplotype HLA-neutre à probands négatifs: HbA1c - 6,5% bande de roulement HLA-haplotype AT Fig négatif. 4. pedigrees et profils hormonaux et métaboliques des deux familles avec MODY-3 (7 mutations (R503H) et 4 (P291fs) exons du gène du facteur nucléaire hépatocytaire HNF 1α) le syndrome de Wolfram, aussi connu comme DIDMOAD- de syndrome (acronyme de ses composants de base: insipide, diabète sucré, diabète insipide, diabète sucré, atrophie optique, l'atrophie optique, surdité surdité). Cela a hérité autosomnoretsessivno syndrome, outre les principaux composants, y compris un dysfonctionnement du système nerveux autonome qui conduit à l'élaboration de la vessie neuropathique avec le développement ultérieur et hydronéphrose ci-après défaillance rénale chronique et d'autres symptômes de neurodégénérescence, y compris l'ataxie cérébelleuse, l'épilepsie et mioklonalnuyu atrophie du tronc cérébral. L'âge moyen de décès dans le syndrome de Wolfram 30 ans, et le développement du phénotype complet observé avec l'âge. Le développement de ce syndrome est le résultat d'une mutation inactivante dans le gène de Wolfram (WFS-1), d'abord décrite par T.M. Strom et al. en 1998 [18]. Il a été maintenant trouvé pour environ 150 mutations, qui sont distribués dans une partie du gène. Dans 95% des cas, ils constituent des mutations faux-sens et non-sens, et les suppressions dans le 8 exon du gène. Le produit d'expression de ce gène est la protéine de transport transmembranaire Wolframin dans le réticulum endoplasmique (RE). Il devrait jouer un rôle dans la régulation du métabolisme du calcium intracellulaire dans les cellules du pancréas et le système limbique que, éventuellement, causée par le tableau clinique du syndrome. les cellules ß pancréatiques sont parmi les cellules plus sensibles au stress en PE, et la cause du diabète à l'apoptose de syndrome de Wolfram est causée par le stress dans le document EP. L'Institut d'endocrinologie pédiatrique en collaboration avec le Centre de recherche génétique médicale a étudié de 2006 patients atteints de phénotype syndrome de Wolfram. gène WFS-1 permet l'étude de vérifier le diagnostic, dans une certaine mesure, prédire l'évolution de la maladie, le diagnostic pré-conduite clinique chez les proches des patients. Un aspect important pour les patients avec ce diagnostic dévastateur est d'aider les familles et les enfants d'enseignement des compétences pratiques, aussi longtemps qu'ils maintiennent une acuité visuelle acceptable, organe chirurgical de correction et la correction auditive de l'atonie de la vessie (assurant le passage de l'urine), dans le but d'empêcher le développement de hydronéphrose et rénale insuffisance. Ce syndrome Alström est une maladie grave avec autosomique récessive. La structure du syndrome comprennent: la dégénérescence de la rétine, la perte auditive neurosensorielle, débuts au début de l'obésité (moins de 1 an) [19], le diabète sucré, hyperlipidémie, cardiomyopathie, pathologie hépatique. La prévalence de moins de 1: La dégénérescence progressive des cônes de la rétine provoque un nystagmus et une photophobie depuis l'enfance et conduit à la cécité dans la deuxième décennie; la surdité se développe déjà dans l'enfance. Possible cardiomyopathie dilatée, qui peut se développer à tout âge, en commençant par le bébé. Risque élevé de cardiomyopathie aiguë fatale à tout âge. L'obésité se développe chez le nourrisson et le diabète se produit dans 70% des patients dans le deuxième ou troisième décennie avec hyperinsulinisme sévère et la résistance à l'insuline. Cliniquement déterminé acanthosis nigricans, de l'hypertension [20]. stéatose hépatique Souvent trouvé, hypogonadisme hypogonadotrophique chez les patients de sexe masculin, l'hypothyroïdie. Caractéristique makroproteinuriya, Didactique dans la deuxième décennie de la vie. Mutations dans les cartes de locus du gène ALMS1 à 2p13.1, ont été décrits en 2002 [20]. Le gène ALMS1 est constitué de 23 exons. la protéine ALMS1 est de fonction inconnue: on suppose que est impliqué dans le transport intracellulaire. Dans le traitement des patients plus jeunes préfèrent la thérapie de l'alimentation et des médicaments de rendez-vous biguanide, aussi efficace de l'insuline; L'hypertension artérielle peut être corrigée par des inhibiteurs de l'ECA. Sous notre supervision, il y a 7 personnes atteintes du syndrome Alstrema d'abord décrit par nous en Russie. Le diabète de type 2 du diabète de type 2 au tournant du XXIe siècle a commencé à être enregistré dans l'enfance et l'adolescence. Accroître la morbidité dans le monde entier

5 scientifique parallèle avec l'augmentation de l'obésité est une grande préoccupation pour la communauté médicale. Une caractéristique du diabète de type 2 en cours, comme celle développée dans l'enfance, est considéré comme l'apparition précoce de complications vasculaires. Des rapports indiquent que la durée du diabète pendant plus de 5 ans, la fréquence d'apparition de la microalbuminurie (MAU) est de 25 à 40%. Selon nos données, la fréquence MAU au moment du diagnostic de diabète de type 2 chez les adolescents est de 14%. La mortalité par le diabète de type 2, est née à 20 ans, selon certains chercheurs, il est à 55 ans en 2 fois plus élevé que dans les débuts après 20 ans, et 3 fois plus élevé que chez ceux qui n'ont pas le diabète. Notre tâche principale est de réaliser un diagnostic différentiel de cette maladie d'autres formes de diabète, en particulier du diabète de type 1 et de type MODY, ainsi que pour effectuer une détection active des formes asymptomatiques des groupes à haut risque. tâche urgente de diabétologie moderne est la prévision du développement possible chez les enfants avec le type de diabète de type 2 à un âge plus avancé. Grâce au succès de la génétique moléculaire, des gènes associés à de nombreux sous-groupes cliniques du diabète ont été identifiés. L'utilisation de tests génétiques moléculaires permet un diagnostic précis et donc affecter le traitement pathogénique patient. Actuellement, dans la plupart des syndromes Endocrinology Research Center décrit ci-dessus est effectuée étude génétique moléculaire: KCNJ11 et ABCC8 (Kir 6.2, SUR 1) (diabète néonatal), HNF-1, GCK (glucokinase), HNF-1β, HNF- 4a, IPF-1 (MODY1 5), WFS-1 (DIDMOAD), SLC19A2 (Diabetes mitochondrial), ALMS1 (syndrome Alström). Références 1. Barret T. G., S. Ehtisham L'apparition du diabète de type 2 dans l'enfance. Ann Clin Biochem. 2004; 41: Compendium des lignes directrices du consensus de pratique clinique 2009 de l'ISPAD. Diabète Pédiatrique. 2009; 10 (Suppl. 12): Guide de pratique clinique ISPAD. 2006; 7: Njolstad P.R., Molven A., O. Sovik résistance à l'insuline chez les enfants et adolescents atteints de diabète de type 1: relation avec l'obésité. Dans "Le diabète chez les enfants et l'adolescence" Ed. Chiarelli F., DahlJogensen K., Kiess W. Karger. 2005: Hansen L., Urioste S., Petersen H.V. et al. 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6 Bulletin des sciences médicales / 2012/1 86 Tél.: (903) Sergey Prokofiev, MD, PhD, chef du laboratoire de génétique et d'immunologie clinique FGBU Enz Ministère de la Santé de la Russie Tél.: (916) Andrey Emelyanov Olegovich, k.m.n., chercheur principal de l'Institut d'endocrinologie pédiatrique FGBU Enz Ministère de la Santé de la Russie Tél.: (916) (499) Catherine Y. Zakharova, Ph.D., chef du laboratoire des maladies métaboliques héréditaires centre de recherche en génétique médicale FGBU Lieu: Moscou, Moskvorechie, 1 Tél.: (499) Pauline G. Tsygankov, chercheur, Laboratoire des maladies métaboliques héréditaires FGBU Recherche génétique Medical Center Adresse: ul. Moskvorechie, 1 Tél.: (499) Grishina Darya Pavlovna, un étudiant diplômé de l'Institut d'endocrinologie pédiatrique FGBU Enz Ministère de la Santé de la Russie Tél.: (499)

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